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化学治疗药物;第二节　抗结核药品(Tuberculostatics);一、合成抗结核药品 ;异烟肼 发觉;异烟肼衍生物;丙酮酸异烟腙钙(Pyruvic Acid calcium Ftivazide) ;异烟肼作用机理 ;异烟肼作用机理 ;异烟肼 代谢;异烟肼 理化性质;异烟肼在碱性溶液中, 在有氧气或金属离子存在时, 可分解产生异烟酸盐Ⅰ, 异烟酰胺Ⅱ及二异烟酰双肼Ⅲ等 ;异烟肼分子中含有肼 结构, 含有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下, 均能氧化本品, 生成异烟酸, 放出氮气。与硝酸银作用, 也被氧化为异烟酸, 析出金属银 ;异烟肼 合成 ;盐酸乙胺丁醇Ethambutol Hydrochloride;Ethambutol hydrochloride 作用机理虽未完全说明, 但普遍可接收 说法为Ethambutol hydrochloride影响分枝杆菌细胞壁 合成, 分枝杆菌属是唯一由阿拉伯呋喃糖和半乳糖(arabi- nofuranose and galactose, AG)组成外封 细胞壁, 半乳糖被共价键结合到肽聚糖上而且插入脂阿拉伯甘露???糖(Lipoarabinomannan, LAM) 构架中, Ethambutol hydrochloride抑制阿拉伯糖基转移酶（Arabinosyl transferase）, 阿拉伯糖转移酶 作用为催化D-阿拉伯呋喃糖聚合形成AG（图19-6）, Ethambutol hydrochloride模拟前体β- D-阿拉伯呋喃糖基-1-单磷酰基癸异戊二烯醇（β-D-arabinofuranosyl-1-monophosphoryl-decaprenol）, 造成AG和LAM 合成受阻。Ethambutol hydrochloride 耐药性 机制是因为被embAB基因调控 阿拉伯糖基转移酶 过渡度表示所引发。;乙胺丁醇作用机理 ;利用随机筛选方法, 得到抗结核药盐酸乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride), 其分子中含两个构型相同 手性碳, 有三个旋光异构体, 右旋体 活性是内消旋体12倍, 为左旋体 200~500倍, 药用为右旋体。对Ethambutol hydrochloride进行优化, 但未能得到活性愈加好 衍生物。;其她抗结核药品;其她抗结核药品;Sodium Aminosalicylate ;吡嗪酰胺(Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发觉 抗结核杆菌药品, 它为烟酰胺 生物电子等排体, 作为烟酰胺 抗代谢物, 干扰NAD 合成 ;含有足够 亲水性以确保其血浆中浓度使药 物在感染部位被释放; 含有一定 亲脂性以 确保穿透结核菌 细胞; 含有在作用部位易 水解, 而在其她部位作为前体药品不易被水 解 敏感性。 基于Pyrazinamide在pH值5.5或更低时含有 抗结核活性, Pyrazinamide被认为本身可能 为药品 活性形式或为部分前体药品, 敏感 生物体可产生吡嗪酰胺酶水解吡嗪酰胺成 为吡嗪羧酸, 而吡嗪羧酸可降低其周围环境 pH值, 使结核杆菌不能生长。;喹诺酮抗结核药品 抗结核活性 喹诺酮类药品含有以下结构特征; ① C-1位环丙基替换, 若深入增加亲脂性其抗结核活性降低。 ② C-6、C-8位 氟原子替换, C-8位也可为甲氧基替换。 ③ C7位为杂环替换, 通常为哌嗪和吡咯 衍生物。 莫西沙星(Moxifloxacin)、司氟沙星(Sparfloxacin)及Ciprofloxacin和Ofloxacin。;乙硫烟胺(Ethionamide)为二线抗结核药品, 二线抗结核药品通常在耐受性和副作用 发生率方面高于一线药品。 Ethionamide为异烟酰胺 类似物, 其分子中 乙基能够被丙基替换, 即为丙硫异烟胺(Prothionamide),二者对结核杆菌都含有很好 活性。Ethionamide 作用机理与Isoniazid类似, 被认为是前体药品, 在体内经催化酶-过氧化酶氧化成含有活性亚砜化物。Ethionamide可与Isoniazid及其衍生物适用, 降低其耐药性。;二、抗结核抗生素 ;1. 氨基糖苷类抗生素;Streptomycin作用机理;S12蛋白是保持16rRNA功效 伪节稳定化。已经正实Streptomycin干扰16S蛋白和16SrRNA二者中 之一或二者正常功效。 全部 氨基糖苷类抗生素含有类似 药效和药代动力学性质及毒性, 只有Streptomycin和极少许 卡那霉素含有抗结核活性, 这表示其结构修