长效重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少性发热临床试验设计指导原则（试行）.pdfVIP

1 目录 一、前言 1 二、背景 2 三、探索性研究设计的考虑 4 （一）首次人体临床试验 4 1.受试者的选择 4 2.研究设计 4 3.临床药理学研究 5 （二）概念验证研究 6 1.研究人群及化疗方案 7 2.研究设计 7 3.评估指标 8 四、确证性研究设计的考虑 8 1.确证性研究的设计 9 2.研究人群及化疗方案 9 3.研究终点的选择 10 五、安全性评价 11 六、小结 12 参考文献 12 1 一、前言 近年来，随着肿瘤基础、转化和临床研究的发展深入， 肿瘤治疗的方式及药物的选择更加个体化，新的靶向药物和 免疫治疗药物不断涌现，但是以细胞毒药物为基础的化学治 疗（简称化疗）仍然是肿瘤治疗的基石。中性粒细胞（Absolute neutrophil count ，ANC ）减少症是化疗引起的骨髓抑制相关 血液学毒性，其减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死 亡风险密切相关。 重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte- colony stimulating factor ，rhG-CSF ）作为防治肿 瘤放化疗引起的ANC 减少症的有效药物已经上市多年。 rhG-CSF 通过刺激骨髓造血干细胞向粒系细胞分化，促进粒 细胞增殖、成熟和释放，恢复外周血中性粒细胞数量，主要 用于预防非髓源性肿瘤化疗后的ANC 减少症，其常见不良 反应有骨和关节痛、肌肉酸痛、肝肾功能指标异常等。由于 rhG-CSF 普通制剂的半衰期较短，在一个化疗周期中患者需 要多次注射用药，治疗上多有不便，且可能增加感染风险。 如今，已经能够通过改构G-CSF 蛋白改进其药代动力学 （PK ）特征，达到延长半衰期、减少给药次数的目的，即为 长效rhG-CSF，可由每日给药减少为每个化疗周期给药一次， 大大地提高了患者用药的依从性。药代动力学的变化可引起 体内药效学特征的变化，进而对安全性和有效性产生影响， 1 因此，如何合理地选择长效rhG-CSF 的给药剂量和频次至关 重要——既要确保长效rhG-CSF 能有效地预防放、化疗所致 以中性粒细胞减少性发热（febrile neutropenia ，FN ）为表现 的感染，还要避免药物引起过高的中性粒细胞计数所带来的 相关不良反应。目前国内已有多个长效rhG-CSF 产品获批上 市，同时，还有多项同类产品正在研发之中。鉴于研发此类 长效rhG-CSF 主要用于成年非髓性恶性肿瘤患者在接受容易 引起FN 的骨髓抑制性化疗时，降低以FN 为表现的感染发 生率适应症，本指导原则旨在提出临床研究指导和建议。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随 着医学科学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将 不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同 时参考药物临床试验质量管理规范（good clinical practice ， GCP ）、人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ，ICH ）和其他国内已发布的 相关指导原则。 二、背景 ANC减少症是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性。 ANC减少的程度、持续时间与感染甚至死亡风险直接相关， 严重地影响了化疗药物的相对剂量强度、密度与既定周期， 临床上往往因此降低化疗药物剂量、延迟治疗时间或更改化 2 疗方案，最终难以达到预期的疗效。因此，预防或治疗ANC 减少症是足剂量足疗程化疗或剂量密集化疗的根本保证。