白介素IL-6信号转导及其通路研究概述.pdfVIP

. 白介素IL-6信号转导及其通路研究概述 细胞因子是一类参与免疫系统的细胞之间通信的蛋白质，除此之外，许多细胞因子在免 疫系统之外也具有调节功能。1986 年白介素IL-6 作为B 细胞刺激因子被Kishimoto 组分子 克隆。IL-6 在免疫系统外的活性还有肝细胞刺激因子和骨髓细胞分化诱导蛋白。 白介素IL-6 含有184 个氨基酸，属于糖基化蛋白质。IL-6 可以由多种类型细胞合成和 分泌，包括单核细胞、T 细胞、成纤维细胞和内皮细胞。IL-6 结合受体有两种，一种是特异 性受体IL-6R （80kDa I 型跨膜蛋白），另一种是gp130，是IL-6 家族细胞因子的所有成员的 常见受体亚单位。gp130 可以在所有细胞表达，但IL-6R 的表达受到更多的限制，主要发现 + 于肝细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和CD4 T 细胞。 白介素IL-6 受体gp130 的二聚化会导致两种细胞内信号通路的启动：经典信号通路和 反式信号通路（见下文）。白介素IL-6 的受体IL-6R 可以在细胞膜经过蛋白质水解，形成可 溶性的IL-6R （sIL-6R），在人类中，也可以在翻译阶段进行剪接mRNA，进而产生sIL-6R。 在经典信号通路中，IL-6 与膜上的IL-6R 结合，随后与结合在细胞膜上的gp130 结合，启动 细胞内信号传导。在IL-6 反式信号通路中，IL-6 与sIL-6R 结合，IL-6 和sIL-6R 的复合物与 细胞膜结合的gp130 结合，从而引发细胞内信号。 白介素IL-6 是最重要的炎症细胞因子之一。IL-6 在通过膜结合和可溶性受体的信号 导中是独特的。有趣的是，这两种途径的生物学后果有很大差异，通过膜结合受体的经典 IL-6 信号通路主要是再生和保护性的，可溶性IL-6R 的IL-6 反式信号通路是促炎症的。响 应于受体激活的IL-6 的细胞内信号传导是通过STAT 依赖和STAT独立的信号模块，其由复 杂的调节网络调节。IL-6 的复杂生物学对该细胞因子的治疗靶向具有影响。 白介素IL-6 胞内信号通路可以简单的概述为：IL-6 与受体复合物结合后，激活JAK1 。 JAK1 磷酸化gp130 细胞质部分内的酪氨酸残基，这些磷酸酪氨酸基序是STAT转录因子， SOCS3 反馈抑制剂和衔接蛋白和磷酸酶SHP2 的募集位点。SHP2 连接到MAPK 级联，使 Gab1 磷酸化，磷酸化的Gab1 转移到质膜上，协调正在进行的MAPK 和PI3K 活化。Src 家 族激酶独立于受体磷酸化并激活YAP 。 白介素IL-6 信号转导第一步：激活JAK 。 大多数细胞因子受体缺乏胞内激酶活性，生长因子的受体例外。白介素IL-6 胞内信号 转导首先激活Janus 激酶（JAK ），开启酶促反应。通过JAK N 末端的同源结构域内（JH ） . . JH7-JH5 的FERM-结构域介导，与gp130相互作用。在受体位点，分别含有富含脯氨酸基 序和疏水基序的膜近端box1和box2 区域，有助于JAK和gp130的相互作用。IL-6与受体 的结合后，JAK通过自磷酸化激活，主要在激酶的C-末端JH1-结构域内的激活环的双酪氨 酸基序上。附近定位的所谓的假激酶结构域JH2不会发挥酶活性，但对JH1具有调节和抑 制作用。 白介素IL-6激活Sr 家族激酶。 IL-6信号转导过程中除了激活JAK激酶外，还可以激活Sr 家族激酶。关于Sr 激酶的 功能首先是在对白血病抑制因子（LIF）信号转导的研究发现的。Sr 家族激酶Hck与未分 化的胚胎干细胞（ES）细胞中的LIF反应，并与gp130相互作用。在多发性骨髓瘤细胞中 也证实了Sr 家族激酶与gp130的相互作用。IL-6诱导Hck和Lyn，与gp130相互作用，Sr 激酶（HcK，Lyn，Fyn）的随后激活。Hck有助于IL-6信号传导和IL-6依赖性增殖。此外， Hck响应于IL-6介导多位点对接蛋白Gab1的酪氨酸磷酸化。由于Hck主要在造血细胞中表 达，因此在非造血细胞中，其他Sr 激酶是否在IL-