化学毒物致突变作用.ppt

它可以识别并除去错配的碱基对，如G:T和A:C。 4.复制后修复 复制后修复(post replication repair，PRR)与前述的修复交联不同。PRR严格来说，不是修复，而是一种耐受过程，一种以容忍损伤继续存在和在高突变率情况下，以换取细胞继续生存的耐受过程。 5.呼救性修复(SOS repair) 亦可称SOS修复，此种修复对致突变作用不能提供完全的保护。 第63页，共100页，编辑于2022年，星期五 二、遗传因素对致突变作用的影响 化学致突变作用的模式为损伤-修复-突变，只有修复功能饱和或能力不足时才会引起突变。个体因素影响致突变作用有两个方面，一是先天性，即遗传因素，也就是遗传多态性(genetic polymorphysm)。二是后天性，主要指不同生活方式如吸烟、饮酒、营养缺乏或不平衡、年龄等。一般认为，遗传多态性在个体因素影响致突变作用中起决定作用。再者，后天的敏感性亦有可能在一定遗传背景上出现。 第64页，共100页，编辑于2022年，星期五 (一)代谢酶遗传多态性 遗传多态性是一个衡量遗传变异的数据，即群体中多态基因的比例。多态性的标准是，当一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过0.95时，这个基因座位即是多态性。代谢酶遗传多态性的生物学意义在于解释有些人易受致突变作用，是因为其体内代谢酶与大多数人不同，即代谢酶有遗传多态性。 第65页，共100页，编辑于2022年，星期五 1.氧化代谢酶 细胞色素P-450是机体代谢化学毒物的主要酶类。发现这些酶的多态性使代谢功能出现较大差异，并因此而影响机体对某些毒物的敏感性。 2.酯酶 与致突变作用关系密切的是环氧水化酶(EH)。EH的作用具有三重性，它既是活化酶，如参与苯并(a)芘代谢，使之最后生成终致癌物，也是解毒酶。EH活性存在明显的个体差异。 第66页，共100页，编辑于2022年，星期五 3.谷胱甘肽硫转移酶(GST) 它是体内重要的解毒酶系之一，许多疏水性及亲电子物质通过GST与谷胱甘肽结合形成硫醚酸，经尿排出体外。已知α、π、μ三种类型GST均有多态性。GSTβ是GST1位点的产物。这一位点有两个活跃的等位具有变异型：GST1-1、GST1-2，有些个体完全无活性者(O-等位基因)称为GST1-O。GSTμ的缺乏与肺癌敏感性有密切关系，即GST1-O的个体是患肺癌的高危人群。 第67页，共100页，编辑于2022年，星期五 (二)修复功能的个体差异 机体对DNA损伤有多种修复系统，使其遗传保持高保真度。修复过程由不同功能的酶参与，表现出明显的个体差异。说明修复酶存在多态性。即修复能力差异造成机体对损伤的反应不一。 1.O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT) 它是体内一种特异性修复酶。其作用是将嘌吟与嘧啶上的烷基转移到自身胱氨酸的残基上，而使碱基恢复原有的配对性。该酶有明显的组织差异和个体差异。 第68页，共100页，编辑于2022年，星期五 2.聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶(PARP) PARP的激活为DNA损伤后细胞的早期反应之一，它催化的反应作为DNA损伤的一系列细胞反应的过程之一，可影响DNA修复及损伤的结局；它对外来因素造成基因突变和肿瘤发生可产生抑制或促进作用，对于PARP的研究具有重要的毒理学意义。 第69页，共100页，编辑于2022年，星期五 第五节 观察化学毒物致突变作用的基本方法 目前已有200多种试验，但重要的和作为常规使用的约20种。 一、观察项目的选择 1.观察的效应终点类型 将试验观察到的现象所反映的各种事件统称为遗传学终点(genetic end point)。国际环境致突变物致癌物防护委员会(ICPEMC)于1983年提出致突变试 第70页，共100页，编辑于2022年，星期五 验的遗传学终点分为5类：①DNA完整性的改变(形成加合物、断裂、交联)；②DNA重排或交换；③DNA碱基序列改变；④染色体完整性改变；⑤染色体分离改变。其中③实际上指基因突变，④指染色体畸变。 2.成套的观察项目 遗传毒理学评价程序通常为一组体内、外遗传毒理学试验。因为：①在成套观察项目中既要用体细胞检测又要用生殖细胞；除了从分子水平还要从细胞 第71页，共100页，编辑于2022年，星期五 水平来检测化学毒物的遗传毒性。②体内试