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检验方法验证 2004-04-15 1 检验方法验证的法规要求 新药申报质量标准的必备材料 药典和药品申报要求关注方法本身 GMP更关注验证过程，包括仪器 法规、药典规定了验证的项目而不规定合格标准 变更的再验证：原料药合成方法变更，药品组份变更，分析规程变更 2004-04-15 2 化学分析方法验证的前提条件 仪器已经确认、校正并在有效期内 人员 可靠的对照品 可靠的实验试剂 确认受试溶液的稳定，在规定时间内无降解 2004-04-15 3 仪器确认 计量仪器：温度、质量、容量、分光光度计 分析仪器：色谱系统 计量仪器进行安装确认和校正 分析仪器：IQ，OQ，PQ、预防性维修和再确认 2004-04-15 4 仪器确认 安装确认IQ 验收，登记 安装 操作规程、维护规程、培训 建立使用维修档案 2004-04-15 5 仪器确认 运行确认OQ 分系统试验，空载及用标准样品检查各分系统是否达到预定要求       2004-04-15 6 HPLC系统运行确认试验及限度 2004-04-15 7 仪器确认 性能确认（PQ） 考察仪器可靠性、运行参数稳定性及结果重现性 系统适用性试验，与具体分析方法相联系 2004-04-15 8 仪器确认 预防性维修和再确认 定期进行OP的某些关键项目 可和年度校验结合 发现不理想状况即使更换、修理元件 关键部件更换后需进行再确认 2004-04-15 9 分析方法验证 概述 准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、粗放性和耐用性 引用法定方法：系统适用性试验 已在其他实验室验证过的方法：同批对照（t检验计算显著性差异） 其他 2004-04-15 10 分析方法验证 “－”表示不作要求；“*”表示需根据实验特性决定是否作要求。 类型I：指用于测定原料药中主要成分或制剂中活性组分（包括防腐剂）的定量分析方法； 类型II：指用于测定原料药中杂质或制剂中降解产物的分析方法，包括定量分析和限度试验； 类型III：指用于测定性能特性（如溶解度、溶出度）的分析方法； 类型IV：鉴别试验。 2004-04-15 11 分析方法验证 准确度是指用该方法测定的结果与真实值接近的程度，一般用回收率表示 取范围内的三个浓度，每个浓度各测定三次 结果评价：与已知含量样品或经验证的方法结果对照 精密度指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度 重复性 ICH要求进行3个浓度各3次或100%浓度6次 2004-04-15 12 分析方法验证 精密度指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度 重复性与中间精密度 重复性 ICH要求进行3个浓度各3次或100%浓度6次 自样品制备开始 2004-04-15 13 分析方法验证 专属性：抗干扰的能力 重复性与中间精密度 重复性 ICH要求进行3个浓度各3次或100%浓度6次 自样品制备开始 2004-04-15 14 分析方法验证 范围，指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间 含量测定，80％～120％； 杂质测定，50％～120％； 含量均匀度，测试浓度的70％～130％，根据某些剂型的特点（如气雾剂），此范围可适当放宽； 溶出度，标准规定范围的±20％ 百分归一化法测含量与杂质，则线性范围应为杂质规定限度的－20％至含量限度的＋20％。 2004-04-15 15 分析方法验证 耐用性，指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。 典型的变动因素 被测溶液的稳定性， 样品制备方法， 流动相的组成和pH值 不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速、进样器和检测器的温度等。 2004-04-15 16 分析方法验证步骤 验证方案的制订 待验证的方法，项目，合格标准 验证的实施 由指定人员实施 确定相关仪器、试剂、参照品 收集完整的验证过程记录和原始图谱 复核 验证报告 评价该方法是否通过验证 2004-04-15 17 微生物检验方法验证 验证的意义：药典仅规定了通用检验法 微生物限度检查 无菌检查 防腐剂抑菌效力测定方法 2004-04-15 18 微生物检验方法验证 核心：消除检品的抑菌性对结果的干扰 微生物学检验的影响因素 药品本身的抑菌性； 药品中防腐剂的抑菌性； 培养基的促菌生长能力； 培养条件（温度、湿度及需氧或厌氧） 过滤系统的材质； 挑战试验用微生物菌种的制备方法 2004-04-15 19 消除抑菌性的方法 化学中和法 中和作用 对微生物的损害作用 稀释法 薄膜过滤淋洗法 滤膜的性质 2004-04-15 20 验证方法－生长比较法 试验方法：分三组进行，进行三次 检品组――接有试验菌株的中和检品组。加入抑菌中和剂，