甲基丙二酸血症发病机制.docVIP

甲基丙二酸血症发病机制 体功能不良有关。 曾有病理解剖发现患儿神经胶质细胞反应性增生，深部皮质、小脑颗粒层和胶质细胞发育不良，小脑、脑干、颈髓髓鞘化延迟。另有尸检发现肾脏、肺部血栓性毛细血管病、肝脏弥漫性脂肪变性、骨髓巨幼红细胞增生、严重胃黏膜发育不良伴胃炎。这些表现部分为胎儿时期代谢异常所致损害，部分为出生后有机酸毒性损害所致。 临床表现 起病： mut0型患者起病最早，80%在生后数小时至1周内发病，类似急性脑病样症状，如:拒乳、呕吐、脱水、昏迷、惊厥、酸中毒、酮尿、低血糖，早期死亡率极高，预后不良。mut-及Cb1A和Cb1B型患者多在生后1月后发病，Cb1C和Cb1D在新生儿期至成年发病者均有报道，Cb1F报道很少。 发作诱因： 部分患者呈急性发病或间歇性发病，发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加，高蛋白饮食、输血等因素引起甲基丙二酸前身物质蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸蓄积，丙戊酸、大环内酯类药物导致左旋肉碱消耗，甲基丙二酸排泄障碍，引起急性代谢紊乱。 一般表现： 患者临床表现常无特异性，常常被误诊为一般围产期脑损害、败血症、急慢性脑病或脑变性病，常见喂养困难、呕吐、呼吸急促、惊厥、肌张力异常、嗜睡、智力、运动落后或倒退，急性期可见昏迷、呼吸暂停、代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症、高甘氨酸血症、肝损害、肾损害，严重时脑水肿、脑出血。患者神经系统异常各不相同，多于婴儿期出现智力、运动落后，肌张力低下，变位酶缺陷患者常较钴胺素代谢异常患者神经系统损害出现早，并且严重。少数钴胺素代谢异常所致良性甲基丙二酸尿症患者可于成年后发病，甚至终身不发病。严重患者由于免疫功能低下，易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑。随着代谢紊乱的控制，患者皮肤损害逐渐恢复。 其它表现： 甲基丙二酸尿症常导致多脏器损害。患者肝脏常明显肿大，肝功能异常。骨质疏松较为常见,严重时可导致骨折。肾小管酸中毒、间质性肾炎、高尿酸血症、尿酸盐肾病、遗尿症等慢性肾损害也屡见报道。严重患者合并溶血尿毒综合征，表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少、肾功能衰竭、高血压。患者血液系统异常多见巨幼细胞性贫血、粒细胞减少，血小板减少，严重时甚至出现骨髓抑制。少数患者合并口炎、舌炎、角膜溃疡、一过性糖尿病等异常。甲基丙二酸尿症婴儿常表现为相似面容，如:高前额、宽鼻梁、内眦赘皮、三角形嘴。患者个体差异很大，即使相同缺陷的同胞亦轻重不同。 影像学异常： 甲基丙二酸尿症患者脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害，以苍白球损害为主。婴幼儿患者白质发育落后、年长儿脑白质变性出现较早，随病情进展出现弥漫性脑萎缩。患者生后第1个月脑影像学可正常或白质变薄，1岁左右可发展为中到重度脑萎缩及白质发育落后。典型患者可见弥漫性幕上白质水肿和髓鞘化不良，亦可因弥漫性的颅内血管硬化导致脑积水。白质损伤可能与甲基化功能不良、非生理性的脂肪酸毒性有关。神经胶质细胞的增生与高半胱氨酸对内皮的毒性有关。 病理分析 (1)甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏已报道100余例。 虽有四种缺陷(mut0、rout-、cb1A和cblB)，但临床表现无大差异。最常见的临床症征为嗜睡、生长发育不良、反复发作性呕吐、脱水、呼吸窘迫和肌张临床治疗力低下。其它少见症状有智能落后、肝大和昏迷。缺陷为mut0者症状出现早，80%在生后第一周。血清钴胺素浓度正常，有代谢性酸中毒，血pH可低至6.9，血清碳酸氢盐低至5meq/L。80%病人有酮血症或酮尿，70%有高氨血症。半数病人有白细胞减少、血小板减少和贫血。部分病例有低血糖症。患者尿或血中均有大量甲基丙二酸。正常儿童和成人每天排出0.04mmol(5mg)甲基丙二酸，而单纯甲基丙二酸血症患儿日排出甲基丙二酸2.1～9mmol(240～5700mg)。正常个体血浆中几乎检测不到甲基丙二酸，而患者为0.22～2.9mM(2.6～4 mg/d1)，部分病例在脑脊液中检测到与血浆等量的甲基丙二酸。轻症、晚发性或所谓良性病例甲基丙二酸水平较低。由于丙酰辅酶A羧化为可逆反应，丙酸及其前体(丁酮)或代谢物(β-基丙酸和甲基枸橼酸)亦可在尿中积聚，但水平低于甲基丙二酸。摄人丙酸和甲基丙二酸前体蛋白或氨基酸会增加甲基丙二酸积聚，甚或引发酮症或酸中毒。 (2)甲基丙二酰辅酶A变位酶和甲基四氢叶酸 同型半胱氨酸甲基转移酶联合缺乏已报道数十例遗传性联合性甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症，缺陷为ch1C，cblD， cblF。cblC缺陷者临床表现变异较大，但均以神经系统症状为主。早发病例在生后两月出现症状，表现为生长发育不良、喂养困难或嗜睡。迟发病例可在4～14岁出现症状，可有倦怠、谵妄和强直痉挛，或痴呆、脊髓病等。大多数病例均有血液系统异常，如巨幼红细胞和