临床药物代谢动力学.pptxVIP

1 临床药物代谢动力学 主要内容 药物的体内过程 药物代谢动力学参数 临床给药方案的拟定与调整 第一节 药物的体内过程 临床药物代谢动力学 临床药物代谢动力学（Clinical parma-cokinetics）简称为临床药代动力学或临床药动学，它是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础，研究药物在人体（主要是患者）内吸收（absorption, A）、分布（distri-bution, D）、代谢（metabolism, M）和排泄（excretion，E）的ADME体内过程动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。 药物的体内过程 一、药物的转运机制与转运体 被动转运 滤过 简单扩散 载体转运 主动转运 易化扩散 一、药物的转运机制与转运体 药物转运体（transporter） 摄取性转运体：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT…… 外排性转运体：P-GP、MRP、BCRP、LRP …… 药物转运体 转运体在药物体内转运过程的作用 吸收：例如在胃肠道P-GP介导的外排； 分布：屏障组织中存在的外排转运体； 代谢：ABC转运超家族及OATP在肝胆 外排药物中的作用； 排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。 药物转运体（举例） P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp ） 多药耐药基因1（multidrug resistance 1, MDR1，现称ABCB1）的产物，广泛分布于全身组织器官。 P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用 。 P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用 引自：Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241. 二、药物的吸收 药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。 临床上的给药途径除局部用药外，一般包括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管外（口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直肠）给药途径。 后者涉及吸收。 药物在胃肠道的吸收 胃 小肠 大肠 表面积 小 大 小 吸收 酸性药液体药 主要部位 缓(控)释剂、栓剂 方式 被动吸收 被动、主动吸收、其他 被动为主胞饮、吞饮 影响药物自胃肠道吸收的因素 药物方面因素 机体方面因素： 胃排空及肠蠕动功能 血流量 首关消除（first-pass elimination） 其他途径的吸收 注射部位的吸收 呼吸道的吸收 皮肤和黏膜吸收 三、药物的分布 药物从血液循环向机体各组织转运的过程称为分布。 影响药物分布的因素 组织血流量 药物的组织亲和力 血浆蛋白结合 体液的pH和药物的理化性质 体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障 四、药物的代谢 药物的代谢又称生物转化或药物转化，是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。 药物代谢的方式主要分为两类： I相代谢反应：氧化、还原、水解 II相代谢反应：结合 药物代谢酶：CYP450酶 CYP450酶是最为重要的一种混合功能氧化酶。 因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在λ= 450 nm处呈明显的吸收峰，所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。 肝CYP酶比例 影响药物代谢的因素 遗传因素：多态性 环境因素 ：酶抑制与诱导 食物与营养状态 年龄与性别 病理因素 药物代谢酶基因多态性 异喹胍羟化代谢多态性 S-美芬妥英羟化代谢多态性 N-乙酰化转移酶（NAT）及其多态性 硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）及其多态性 UGT酶系及其多态性 CYP酶的诱导剂与抑制剂 五、药物的排泄 药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程 。 肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出 。 肾排泄 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收 第二节 药代动力学参数 速率过程与速率常数 一级速率过程：简单扩散过程 K为一级速率常数 零级速率过程：主动转运和易化扩散过程 k0为零级速率常数 一级动力学vs零级动力学 一级动力学 零级动力学 消除规律 恒比消除 恒量消除 t1/2 与剂量无关 与剂量有关 AUC 与剂量成比例 与(剂量)2成比例 药-时曲线