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糖尿病肾病中足突细胞自噬机制的研究进展 　　[摘要]目的糖尿病肾病（dn）是糖尿病的常见并发症。肾脏足突细胞损伤、凋亡及自噬均参与了dn的发生发展过程。其中自噬作为一种溶酶体降解途径，可以通过各条途径被激活从而维持细胞稳态，提示自噬可能成为治疗dn的新靶点。本文主要就近年來dn中足突细胞自噬机制的研究进展进行综述。 　　[关键词]糖尿病肾病;足细胞;自噬;综述 　　[中图分类号]r587.24[文献标志码]a[文章编号]2096-5532（2019）03-0376-03 　　随着糖尿病病人数量的不断增加，糖尿病肾病（dn）作为糖尿病的一种严重慢性微血管并发症，其发病率也随之提高。肾小球足突细胞损伤和凋亡在dn的进展过程中，尤其是蛋白尿和肾小球硬化形成过程中具有关键作用，而足突细胞自噬则是机体主要的防御机制之一，它激活后可发挥肾脏保护作用。本文主要就近年来dn中足突细胞自噬机制的研究进展进行综述。 　　1足突细胞自噬 　　自噬是一个高度保守的细胞过程，它通过将蛋白质和其他受损的细胞器运至溶酶体降解以维持细胞内稳态。根据底物运送至溶酶体途径的不同，自噬可分为巨自噬、微自噬及分子伴侣介导自噬，其中巨自噬就是通常所说的自噬。自噬是胞质中大分子物质和细胞器在双膜囊泡中降解的生物学过程，其过程大致包括4个阶段：隔离膜、自噬体、自噬溶酶体的形成和自噬体内容物的降解[1]。在饥饿、细胞器损伤、感染等细胞应激情况下，自噬活性将增强，提示自噬在细胞适应环境过程中扮演重要角色[2]。自噬体起源于内质网膜，其形成包括启动、成核、延长和关闭，每个步骤都受到自噬相关基因（atg）编码产物的严格调控[3]。atg蛋白分为5类：atg1激酶复合物（atg1/unc-51样激酶（ulk）1/2）、atg9、ⅲ类磷脂酰肌醇3-激酶（pi3k）复合物以及atg12-atg5和atg8共轭体系[4]。除atg调控外自噬还有其他的调节机制，如mtor基因信号通路和细胞应激途径等[5]。 　　2足突细胞自噬与dn 　　研究显示，敲除哺乳动物mtor基因、前肾素原受体基因和mvps34基因可导致足突细胞溶酶体功能障碍，引起严重肾小球硬化，出现大量清蛋白尿[6]。持续高糖血症状态可以抑制自噬相关蛋白beclin-1、atgl2和lc3的表达，使足突细胞自噬减弱，从而导致足突细胞的损伤[7-8]。tagawa等[9]首次直接证明了足突细胞自噬参与了dn的进展，高糖血症状态下足突细胞自噬特异性缺陷小鼠表现为足突细胞减少并产生大量清蛋白尿。因此，维持足突细胞内环境稳态可阻止高糖血症损伤足突细胞，延缓肾病综合征的发生发展。另一研究小组证实，足突细胞特异性自噬缺陷的小鼠dn进展加速，表现为足突细胞受损，肾小球滤过屏障（gfb）通透性增加，大量清蛋白尿产生[8]。 　　3dn中足突细胞自噬的机制 　　对dn中足突细胞自噬机制的研究表明，激活足突细胞自噬从而对dn产生影响的途径包括atg12-atg5共轭体系、mtor信号通路和氧化应激以及血管内皮生长因子（vegf）。 　　3.1足突细胞自噬的atg12-atg5共轭体系 　　atg12是参与自噬体形成的泛素样蛋白。自噬激活需要通过atg7和atg10的刺激使atg12与atg5结合，然后促进atg8和脂质磷脂酰乙醇胺在细胞质中结合。atg12-atg5共轭体系的激活促进了自噬体的产生，激活了足突细胞自噬。liu等[10]研究表明，g蛋白偶联受体（gpcrs）的胞内信号蛋白中的β-抑制蛋白可以通过下调atg12-atg5共轭体系来抑制足突细胞自噬，从而加剧dn中的足突细胞损伤。因此，对该途径的调节可能是一种治疗dn病人的新型方法。 　　3.2足突细胞自噬的mtor信号通路 　　mtor对细胞生长调节和激活mtor信号通路抑制自噬至关重要[11-15]。在哺乳动物中，mtor与其他蛋白结合形成mtorc1和mtorc2，其中mtorc1对雷帕霉素敏感。雷帕霉素可抑制mtorc1信号通路，具有肾脏保护作用，敲除足突细胞特异性mtor基因上游抑制因子结节性硬化症复合物1（tsc1）后mtorc1高度活化，使肾小球和足突细胞受损[16]。另外，mtor超活化可促使dn肾小球和肾小管肥大，与足突细胞损伤和肾小球滤过率急剧下降有关。细胞质中营养缺乏（例如生长因子或氨基酸缺陷）可通过抑制mtorc1的表达而激活自噬。受抑制后mtor不仅可以激活pi3k复合物和ulk1复合物的形成，还可以抑制核糖体蛋白亚基6激酶1（s6k1）的活性。在mtor的上游有两个分开的蛋白激酶，即pi3k-ⅰ/蛋白激酶b（akt/pkb）和腺苷5′-磷酸-活化蛋白激