南方医大癌生物学讲义13-3血管生成与肿瘤.docxVIP

第十三章（3） 血管生成与肿瘤 “通过上一讲，我们知道了，多种间质细胞的活化都可以促进肿瘤的进展。肿瘤相关成纤维细胞（CAF）和肌成纤维细胞既可以释放间质衍生因子-1（SDF-1），后者招募循环中的内皮前体细胞（EPC）进入肿瘤间质，也可以分泌VEGF，以诱导形成肿瘤的新血管系统；小鼠腺瘤或腺癌细胞可分泌趋化因子CCL9，后者能招募来源于骨髓的未成熟骨髓细胞（iMC），iMC聚集于肿瘤侵袭的前沿，分泌基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9，协助肿瘤细胞向下面的组织层侵袭。 今天，我们讨论内皮细胞及血管新生在肿瘤发生进展中的作用。” 1、内皮细胞及其形成的血管确保肿瘤接近循环系统 早在20世纪50年代中期，病理学家就注意到肿瘤优先生长在血管周围：距离血管0.2mm之外的肿瘤细胞不再生长，而再远处的肿瘤则会死亡。在距离血管大约0.2mm的这一半径范围内的细胞可依赖扩散保证它们的供氧，在这个距离之外的细胞则要经受中度或严重的乏氧和低pH的影响，有坏死的危险。 图13-3-1：前列腺癌中的大规模坏死：中心生长的是腺癌癌巢（深红色），其被大量的间质（浅红色）包围，癌巢的中央是一大块坏死的组织（浅红色）。腺癌细胞因接近间质和相关的血管系统而生长旺盛? 乏氧不是细胞远离循环系统所付出的唯一代价，除获取氧气之外，脉管系统对于所有类型组织（正常及肿瘤组织）的生长和存活均具有重要意义。细胞还需要与血管系统进行有效的相互作用以获取营养，并排泄代谢废物和二氧化碳。组织中所有细胞与最近的毛细血管的距离都不超过几个细胞的直径，在一些正常组织，尤其是具有高代谢活性的组织中，多数细胞都倾向于与至少一根毛细血管直接接触。 在胚胎发育过程中，一个器官或组织的结构和总体大小是由遗传编程的，但单个细胞的精确定位并非如此。这同样适用于脉管系统：基因组决定主要血管的总体布局，并将设计和装配局部毛细血管网和稍大血管的任务委派给组织内的单个细胞。短距离的异质性相互作用决定了构建脉管系统的单个毛细血管的路径。更加特别的是，组织中的毛细血管似乎可在任何需要它们的、无血管（即实质）的细胞处形成。 肿瘤发生过程与上述情况相似。一个生物体的基因组不能决定肿瘤的总体构造，因为每个肿瘤都是新创造的，而不是由基因组预先设定的。这暗示肿瘤血管生成也是如此。肿瘤不能依照遗传信息配置它们的血液供给系统，而是必须根据肿瘤发展的不同阶段，调整脉管系统的布局。特别是在组装它们自己的供血系统时，肿瘤完全依赖瘤内无脉管的细胞（包括肿瘤细胞和其他类型的起支持作用的基质细胞）与脉管系统的细胞（包括内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞）间局部的异质性相互作用。? 将小块肿瘤移植至实验动物如兔子的角膜或耳中，揭示出血管生成因子的存在及其能力。几天之内，先前存在的毛细血管床中即形成密集的毛细血管网和较大的血管，这些毛细血管网及血管进而汇聚于移植的肿瘤块中。  图13-3-2：通过插在小鼠皮肤肿瘤上的窗观察皮下移植瘤的血管生长? 在正常组织中可见毛细血管被周细胞系统地覆盖，与之形成反差的是它们在肿瘤相关毛细血管附近的杂乱分布。肿瘤中典型的毛细血管直径是正常的3倍。而且，肿瘤内部及肿瘤周围血管的整体布局相当混乱。 肿瘤中毛细血管和较的血管建造得如此随意的确切原因还不清楚。一种可能的原因是两种互相桔抗的生长因子（促血管生成素-1 和促血管生成素-2) 之间的平衡被打破。VEGF通过吸引和刺激内皮细胞启动毛细血管生长，而促血管生成素-1 和促血管生成素-2的混合物诱导内皮细胞招募周细胞和平滑肌细胞，使得新形成的毛细血管成熟为由3种细胞类型（即内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞）以适当比例构建起的血管。这两种拮抗的促血管生成素的不平衡及肿瘤内过高的VEGF,可能是大多数肿瘤中脉管系统构件缺陷的原因。实际上，一些实验表明在正常的皮肤中仅通过表达VEGF-A即可模拟肿瘤相关微血管的异常组织形态。 图13-3-3：活体组织血管成像技术显示肿瘤相关血管的组织紊乱? 在亚显微水平，肿瘤块中的毛细血管是随意组装的。因为相邻内皮细胞的质膜并没有相互接触形成围绕毛细血管腔的无缝隙内层，相反经常保留着几微米宽的缺口，导致毛细血管周围的细胞直接接触血浆，由此导致的渗漏可能是肿瘤实质中血纤维蛋白沉积的原因。 定量测量显示肿瘤中毛细血管壁的通透性比正常毛细血管高10倍。有些渗漏可能是由于毛细血管壁组装缺陷。但是，多数渗漏可能是由肿瘤细胞和肿瘤相关间质中的巨噬细胞和成纤维细胞分泌VEGF失调所致。当给荷瘤小鼠注射VEGF中和抗体后，肿瘤相关毛细血管的渗透性显著降低。然而，VEGF造成血管渗透性增加的机制尚不清楚。 图13-3-4：VEGF引起毛细血管渗漏：用包装有VEGF-A表达载体的腺病毒感染小鼠的耳朵，此后将伊凡思蓝染料注入小鼠循环系统，30分钟后成像显示，