南方医大癌生物学讲义12-3 DNA修复缺陷引发的疾病.docxVIP

第十二章（3）DNA修复缺陷引发的疾病 前言：介绍完DNA损伤的来源、预防和修复，今天我们主要来学习几个DNA损伤修复缺陷引发的疾病。 DNA损伤修复缺陷引发的疾病 着色性干皮病（XP） 1874年，两名澳裔匈牙利内科医生Ferdinand Hebra和Moritz Kaposi, 描述了一种与皮肤鳞状细胞的和基底细胞癌高频发生相关的罕见综合征，Kaposi随后以其名字命名了这种独特的肉瘤。随着研究越来越清楚，发现感染个体对UV射线极其敏感，仅仅是很少量的阳光照射后就会使婴儿的皮肤受到严重的灼伤。这些个体出现干燥的羊皮纸样皮肤（着色性干皮病）和许多雀斑。 图1：着色性干皮病患者 总的来说，年龄低于20岁的着色性干皮病(XP)患者比一般人患皮肤癌的风险高出2000倍，患舌尖鳞状细胞癌的风险高100000倍。着色性干皮病儿童患皮肤癌的平均年龄约为10岁，而正常人群患皮肤癌的年龄一般约为60岁。XP患者患其他疾病的风险也会升高，特别是神经系统疾病。 图2：着色性干皮病的流行病学 现在知道有8个基因与XP相关，其8个XP相关基因中的7个，被命名为XPA~XPG,编码大的多蛋白核苷酸切除修复复合体(NER)的组分。第八个基因XPV为错误倾向DNA 聚合酶η（pol-η)?。当细胞常用的DNA聚合酶（如DNA聚合酶δ) 不能复制未经修复的DNA损伤（如嘧啶二聚体）时，就会动用DNA聚合酶η。错误倾向聚合酶（有时被称为旁路聚合酶）能够复制包含仍未修复的T-T二聚体的DNA模板链，一般在互补链合成两个A。pol-η通常被认为是很准确的，95%的时间它可将AA核苷酸掺入到与TT相对的延伸链。 Cockayne综合征 其他一些遗传综合征也与NER的缺陷有关，如Cockayne综合征 (CS) 患者体内与转录偶联的NER相关的两个基因中一个有缺陷，他们的细胞具有与XP患者细胞相似的高光敏感性，死于该疾病的患者中位年龄是12岁。这种疾病非常罕见，因为显著的DNA修复损伤并没有表现出明显的肿瘤发病率升高。迄今尚未明确XP或Cockayne综合征相关突变等位基因为杂合型的个体患某种特定类型癌症的风险是否会升高。 遗传性非息肉性结肠癌（HNPCC） 遗传性非息肉性结肠癌(HNPCC)是一种家族性癌症综合征，代表了遗传性易感体质患结肠癌的普遍原因，占所有结肠癌的2%~3%。正如其名，HNPCC不同于我们前面提到的另一种类型的遗传性结肠癌易感类型——结肠腺瘤状。HNPCC患者的一种亚类在其80%的生命中都有患结肠癌的风险，除此之外，他们对脑肿瘤、子宫内膜瘤、胃癌、卵巢癌和泌尿系统癌症的易感性也会升高。 HNPCC患者的高癌症易感性可以追溯到其结肠中肿瘤进展速率的增加：腺瘤到腺癌在普通人群中的进展过程需要8~10年, 而HNPCC患者由于细胞的遗传不稳定性会使这一进程缩短至2~3年 。 绝大多数（85%~90%)HNPCC是由编码两种重要错配修复蛋白MSH2和MLH1的基因发生胚系突变所引起的，另两个MMR基因MSH6和PMS2的胚系突变只参与小部分（约15%) HNPCC的发生。但是，另两个在DNA修复中同样起重要作用的 MMR 相关基因 (PMS1、MSH3) 却极少发生胚系突变。与很多抑癌基因的遗传学特点相同，患者仅遗传一个有缺陷的MMR等位基因，这样的患者发生癌症时几乎所有的肿瘤细胞总是发生杂合性丢失(LOH), 使MMR基因的活性野生型拷贝丢失。 细胞失去发现和修复序列错配的能力将导致含有微卫星重复序列基因的突变率增加。关于这种修复缺陷的后果，一个早期的典型例子是对11个存在微卫星不稳定的结直肠癌细胞系的研究。在这11个细胞系中，有9个存在 II 型TGF-β受体编码基因的突变。特别是该基因的野生型阅读框中有10个腺嘌呤(A)核苷酸序列的延伸。然而在这9个细胞系中，TGF-βR II基因丢失了十腺嘌呤核酸序列聚合体中的一个或两个。这种改变使TGF-βR II基因的编码序列改变了阅读框，生成没有功能的 TGFβR II蛋白。可以想象，一旦肿瘤细胞前体不再表达TGF-βR II, 它们将逃避抗分裂原因子(TGF) 的生长抑制作用。 图3：微卫星不稳定性影响 TGF-β 受体基因 几乎在这些所有的肿瘤中，微卫星不稳定的现象大多归因于甲基化导致的MLH1基因沉默。有趣的是，在与MMR缺陷肿瘤邻近的正常子宫内膜组织中，MLH1基因常被甲基化，表明甲基化是这一组织中肿瘤进展的早期事件之一。 MLH1和MLH2表达缺乏的细胞除了丧失错配修复功能之外，还表现出对在正常情况下激活G2/M检测点或诱导细胞凋亡的烷基化诱变剂的抗性。这种细胞在暴露于DNA损伤剂后仍然可以连续通过G2/M期从而逃避凋亡，在发生特定DNA损伤后，细胞还可产生MSH2突变，从而使MMR功能选择性地