杂环化合物合成 (2).ppt

第三节 喹啉衍生物的合成1、概 述 第三十一页，共七十六页，2022年，8月28日 2、常用合成方法  常用苯胺衍生物为原料，进行环合得喹啉。合成法设计可分为五大类(见下图)，I和II类合成法应用较多。 第三十二页，共七十六页，2022年，8月28日 3、吡啶衍生物的合成 (Synthesis of Quinolines)1) From arylamines and 1,3-dicarbonyl compounds a) The Combes Synthesis (I 类合成法) 第三十三页，共七十六页，2022年，8月28日 b) Conrad-Limpach-Knorr Synthesis (I 类合成法) 以β-酮酸酯代替a)中的1,3-二酮衍生物与苯胺反应： 氯喹中间体 第三十四页，共七十六页，2022年，8月28日 Kinetic control vs. thermodynamic control Low T----- kinetic control High T----- thermodynamic control 第三十五页，共七十六页，2022年，8月28日 2) From arylamines and α,β-unsaturated  carbonyl compounds (I 类合成法) a) The Skraup Synthesis 第三十六页，共七十六页，2022年，8月28日 第三十七页，共七十六页，2022年，8月28日 b) The Doebner-Von Miller Variation α,β-unsaturated aldehydes and ketones are used in place of glycerol in a). 第三十八页，共七十六页，2022年，8月28日 原始的 Doebner-Von Miller Methode 如下，反应中应用了两分子苯胺，其中一个与醛基反应成亚胺，以利环合： 第三十九页，共七十六页，2022年，8月28日 3) From Ortho-acylanilines (II类合成法) a) The Friedl?nder Synthesis 第四十页，共七十六页，2022年，8月28日 eg.: 第四十一页，共七十六页，2022年，8月28日 b) The Pfitzinger Synthesis 第四十二页，共七十六页，2022年，8月28日 4) V类型的喹啉合成法 喹诺酮类抗菌药物常用该法合成，我国汪敦佳等人合成环丙沙星的路线如下： 第四十三页，共七十六页，2022年，8月28日 第四节 嘧啶衍生物的合成 (Ring Synthesis of Pyrimidines) 1、引言 含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的，以及从天然产物中分离的药物在所有药物中占有的数量为最多，同时几乎复盖所有的药物种类，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶类，镇静和催眠用的巴比土酸类，抗病毒和抗肿瘤的嘧啶及其核苷，抗疟、降压的嘧啶类药物，以及维生素类(如VB1)等，所以，掌握合成嘧啶类化合物的方法与原理极为重要。 第四十四页，共七十六页，2022年，8月28日 2、嘧啶的化学合成 根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可归纳为下列三种类型，最好的嘧啶合成路径为类型Ⅰ，事实上也是类型Ⅰ最常用，它是由N-C-N和C-C-C两部分参与缩合。 第四十五页，共七十六页，2022年，8月28日 1) 类型Ⅰ的合成法  对于类型Ⅰ的缩合，常采用1,3-二功能化的三碳化合物与N-C-N胺类化合物为原料，在缩合过程中，可发生氨基对羰基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺电子碳原子的亲核进攻，进行脱水、脱醇或脱HX的缩合；也可发生氨基直接亲核加成到腈基或极性的双键上。其反应通式如下： 式中：A = H, 烷基, 芳基, OH, OR, SH, NH2, NHR, NR2……； E, E‘ = CHO, COR, COOR, CN, CH(OR)2,CH(SR)2等； X, X = H, 烷基, 芳基, OH, NH2, SH…… 第四十六页，共七十六页，2022年，8月28日 上式为这一类型嘧啶合成法的总结，式中的E,E‘可以同时为相同功能基团，即E=E’。这样的三碳化合物有如：1,3-二醛、1,3-二酮、1,3-二酯、1,3-二腈等。E和E‘也可分别为不同的功能基团，即E≠E’ ，这样的三碳原料有如：1,3-醛酮、1,3-醛酯、1,3-酮酯、1,3-醛腈、1,3