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清洗回收率：棉签取样方法验证 取样棉签种类、规格、品牌等； 溶解用溶剂； 取样人员的操作； 样品的溶出。 第三十页，共五十三页。 第三十一页，共五十三页。 棉签取样方法清洗回收率 准备一块与设备表面材质相同的板材，如平整光洁的316L不锈钢板； 在钢板上划出100mm×100mm的区域； 将5倍限度量的的待检测物溶液，定量装入校验的微量注射器； 将其溶液尽量均匀的涂布100mm×100mm的区域内； 自然干燥或用电吹风温和的吹干不锈钢板； 第三十二页，共五十三页。 棉签取样方法清洗回收率 用选的的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所示进行擦拭取样； 第一步 第二步 第三十三页，共五十三页。 第三十四页，共五十三页。 第三十五页，共五十三页。 棉签取样清洗回收率 重复以上规程3次； 将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定的溶剂5ml，超声； 依法分析，计算回收率和回收率的RSD 第三十六页，共五十三页。 第三十七页，共五十三页。 棉签取样方法清洗回收率 总结： 取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和检验方法回收率结合进行。 接受标准： 总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70%，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20% 第三十八页，共五十三页。 清洁分析方法验证 苏芳 第一页，共五十三页。 清洁验证的背景： FDA历来的检查重点： 过去FDA 总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 有一位幼儿教师，怀抱着一名2小时前注射过青霉素钠的婴儿，孩子的一泡尿撒在了幼儿教师的手臂上，1分钟后该名幼儿教师呼吸困难、面色苍白、心慌气短，不一会就呈现昏迷状态，经医生诊断为青霉素过敏。 第二页，共五十三页。 第三页，共五十三页。 欧盟GMP关于清洁的要求 36.为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理的确认产品的残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以接受的，能够被证实的。 37.应该使用经验证、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 第四页，共五十三页。 欧盟GMP关于清洁的要求 38.通常只有接触产品的设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间,以及已清洁设备可保留的时间（即清洁有效期），并通过验证确定清洗的间隔时间和清洁的方法。 39.对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工艺中，选择一个具有代表性的产品和工艺进行清洁验证。可以采用“最差条件”的方法进行单独的验证试验，在验证中应考虑关键因素（取样部位、取样方法、清洗剂等） 第五页，共五十三页。 欧盟GMP关于清洁的要求 40.为证明方法是经过验证的，通常应在3个连续批上使用该清洁规程，并检验合格。 42.如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外的采用物化性质相似的无毒无害物质来模拟。 第六页，共五十三页。 FDA的要求： 在FDA的cGMP 211.67章节 中规定了设备清洗验证的要求。 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。 必须建立书面的清洗方法验证通则。 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。 对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。 第七页，共五十三页。 内容介绍 1.标记化合物的选择及限度计算 2.清洁方法的开发和设计 3.清洁分析方法（HPLC）的验证 4.HPLC法与TOC法比较 第八页，共五十三页。 一、标记化合物的选择 一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个产品的共用设备，所有这些残留物都是必须清洁干净的，在清洁验证中不必为所有残留物都制定限度标准并一一检测，因为这是不切实际且没有必要的。在一定的意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此，通常的做法是从各组分中确定最难清洁(溶解)的物质，以此作为参照物质。通常，相对与辅料，人们最更关注活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。 第九页，共五十三页。 一、标记化合物的选择（续） 毒性 在清洗溶剂中的溶解度 清洗问题如：对设备表面材质有一定的附着力 包含色料、芳香剂或矫味剂的产品 设备的使用率（生产频率