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2023代谢适应性促进巨噬细胞在慢性缺氧化环境中的胞葬作用（全文） 胞葬作用（efferocytosis）是吞噬细胞清除程序性死亡细胞的过程，在大多数组织中，胞葬作用由专职性吞噬细胞（巨噬细胞和树突细胞）或垂死细胞附近的非专职性吞噬细胞（上皮细胞和纤维细胞）来完成。胞葬作用能够阻止垂死细胞发生继发性坏死，以免释放出可能引起炎症的有害细胞内容物（如氧化物和蛋白酶）。在这里，作者发现巨噬细胞在长期（慢性）生理缺氧下表现出增强的胞吐作用，其特征是ACs的内化增加和降解加速。转录和翻译分析表明，慢性生理缺氧会导致两种截然不同但互补的状态。第一种，启动状态，包括在细胞增多期间持续存在的AC幼稚巨噬细胞中代谢程序的伴随转录和翻译。第二种，平衡”状态，包括转录，但不是翻译，吞噬细胞功能程序在细胞吞噬过程中被翻译。从机制上讲，巨噬细胞有效地将葡萄糖流入非经典磷酸戊糖途径（PPP）环路以增强NADPH的产生。PPP衍生的NADPH通过确保吞噬溶酶体成熟和氧化还原稳态，直接支持生理缺氧条件下增强的胞吐作用。因此，处于生理缺氧状态的巨噬细胞会采取支持细胞健康的状态，并确保快速安全地发挥基本的体内平衡功能。 慢性生理性缺氧可增强巨噬细胞对凋亡细胞的摄取和降解作用；慢性生理性缺氧会诱发巨噬细胞的初始状态和准备状态；初始状态和准备状态程序都直接支持增强的持续胞葬作用； 非经典的ppp环路支持增强的胞葬并维持氧化还原平衡。 PrimedTranslationSupports continual efferocytosisNADPHLysosome acidificationNoncanonicalPPP Loop Primed Translation Supports continual efferocytosis NADPH Lysosome acidification Noncanonical PPP Loop Poised (BBS Macrophage FunctionTranslationSupports continual efferocytosis Macrophage Function Translation Supports continual efferocytosis Lowoxygentissueenvironment ■结果: .胞葬作用（efferocytosis）在长期慢性缺氧条件下加强为了明确生理性缺氧对胞葬作用的影响，在低氧（1%）条件下持续培养专业吞噬细胞（巨噬细胞）。慢性生理性缺氧条件下的巨噬细胞比在大气（标准）氧气水平（21%）下培养的巨噬细胞和暴露于急性（3小时）缺氧的巨噬细胞内化的凋亡细胞（AC）明显更多（图1A）。慢性生理性缺氧条件下的巨噬细胞内化了更多的ACs（图1B）。此外，无论巨噬细胞是在标准氧气中还是在生理性缺氧下最初分化，慢性缺氧条件下巨噬细胞内化的Acs都明显更多（图1C）,当转移 回标准氧气条件时，慢性生理性缺氧调理的巨噬细胞会失去这种能力。专业的吞噬细胞通常负责快速连续地内化ACs,这种现象被称为持续胞葬作用，它可以防止炎症性疾病的出现，如动脉粥样硬化。有趣的是，慢性生理性缺氧条件下的巨噬细胞也表现出明显较高水平持续胞葬作用（图1D）.尽管在群体水平上，巨噬细胞内化更多的AC,但我们对AC吸收的几何平均荧光强度（MFI）（每细胞吸收的代用指标）的流式细胞分析在不同条件下是相似的，表明要么（1）单个巨噬细胞不吸收更多的AC,要么（2）慢性生理性缺氧条件下的巨噬细胞内化更多的AC,并在每细胞基础上更快消化内化的AC。为了测试这些假设，对在标准氧气或慢性生理性缺氧条件下的巨噬细胞进行了延时共聚焦观察。事实上，慢性生理性缺氧条件下的巨噬细胞不仅在每个细胞的基础上内化了明显更多的ACs，而且内化的ACs降解速度在生理性缺氧的情况下，有多个TRM群体驻留。例如，骨髓中的巨噬细胞（BMMs）和脾脏中的巨噬细胞亚群长期经历低至1%的氧气水平。为了测试生理性缺氧对胞葬作用的体内相关性，我们从骨髓或脾脏中分离出TRMs并将它们培养在标准或1%的氧气中（图1G和1H）0与我们的体外研究一致，与标准氧气相比，在1%的氧气中维持时，骨髓和脾脏的TRMs都表现出更高的胞葬作用（图1G和1H）。总之，专业的吞噬细胞在长期的生理性缺氧下能更好地内化和降解有潜在危险的ACs。 也明显加快（图1E和1F）。A Macrophages differentiated in the same oxygen level 也明显加快（图1E和1F）。 A Macrophages differentiated in the same oxygen level (％=?。Mds-ueAUJ G H Bonemarrow-residentm