药物合成反应课件.pptxVIP

卤化反应 定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化反应。用途： 作为特定活性化合物 作官能团转化的中间体甲苯磺丁脲t1/2 5.7hr氯苯磺丙脲t1/2 33hr5-氟尿嘧啶诺氟沙星溴苯那敏胺碘酮反应类型亲电加成亲电取代亲核取代自由基反应不饱和烃的卤加成反应卤取代反应卤置换反应卤化反应中的重排第一节 不饱和烃的 卤加成反应和卤素的加成反应和次卤酸(酯)的加成反应和N-卤代酰胺的加成反应和卤化氢的加成反应和硼烷的加成反应及卤解与卤素的加成XCl 65% 35%Br 88% 12%X=H 88% 12%X=OCH3 63% 37%(84~85%)20-25?52%*69%*33%*21%*13%*8%*80%98%*0.2%*和次卤酸(酯)的加成70~73%70%与N-卤代酰胺的加成82%Dalton反应71%90%与卤化氢的加成与硼烷的加成及卤解94%78%(endo/exo=80/20)????????88%不饱和羧酸的卤内酯化反应少量69%第二节 卤取代反应反应活性：叔C-H仲C-H伯C-H(C.稳定性)eg:降冰片烷外向型(exo)一.饱和烃卤取代：自由基历程二、苄位、烯丙位的卤取代(X=Cl, Br)48~53%三、芳环卤取代机理(Lewis酸催化：AlCl3, FeCl3, ZnCl2等)94~97%93%89%97%23%56%四、醛、酮的?-卤取代反应酸催化机理酮的?卤取代反应88~96%70~75%53%32%83~85%55~58%~70%烯醇酯、烯胺醚的?卤取代反应~100%62%83~85%90%*9%*碱催化机理卤仿反应—乙醛(CH3CHO)或甲基酮(CH3CO-)在硷性条件下与过量卤素作用， ?-H全被X取代生成少一个碳原子的酸和卤仿。?-甲基酮溴仿五、羧酸衍生物的?-卤取代 亲电取代机理 RCOX, RCN, (RCO)2O, eg:第三节 卤置换反应醇的卤置换酚的卤置换醚的卤置换羧酸的卤置换卤化物的卤置换一、醇的卤置换：亲核取代卤化剂：HX, PX3, PX5, SOCl2等醇羟基活性： 烯丙基醇苄醇叔醇仲醇伯醇HX活性：HIHBrHClHF亲核取代机理 SN1：形成R+离子，∴叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1SN2：伯 醇过渡态高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应)60~70℃, 0.5hr二、酚的卤置换酚羟基活性小，必须用PCl5, POCl3, 而不用HX, SOCl2三、醚的卤置换HX：HI, HBr, KI/H3PO4eg:1,4-二碘丁烷四、羧酸的卤置换卤化剂：PX3, PX5, POX3,SOX2活性：脂肪羧酸芳香羧酸 芳香羧酸：推电子取代基无取代 吸电子取代基PCl5活性大，适用于吸电子基芳酸PBr3/PCl3活性较小，一般用于脂肪羧酸SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂 对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少草酰氯(COCl) 2用于结构中有对酸敏感的官能团或结构的羰酸。~97%Hunsdriecker(汉斯狄克)反应—羧酸银盐和溴或碘反应，脱去CO2，生成比原反应物少一个C的卤代烃。必须严格无水五、卤化物的卤置换X=Cl, Br, X=I, Feg:Sandmeyer(桑德迈尔)反应—用CuCl或CuBr在相应HX存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。Gattermann(盖得门)反应—改用铜粉和氢卤酸六、芳香重氮盐的卤置换卤化反应中的重排不饱和烃卤加成的重排20%23%38%烯丙醇、叔醇等会发生重排巴豆醇86%14%(48%HBr/-15℃)60%40%94%定义：有机化合物分子中引入酰基的反应称为酰化反应。用途：活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护 直接酰化反应 间接酰化反应主要发生在碳、氧、氮、硫原子上酰化反应 反应类型亲电酰化反应亲核酰化反应自由基酰化反应第一节 氧、氮原子上的酰化反应第二节 碳原子上的酰化反应 第一节 氧、氮原子上 的酰化反应 活性：胺基羟基脂胺芳胺伯胺仲胺醇酚伯醇仲醇叔醇常用的酰化试剂： 酰胺、酯、羧酸、 酸酐、酰卤、烯酮烯酮作酰化剂eg:(98%)(89%)酰卤作酰化剂吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等缚酸剂(84%)(89%)4-取代氨基吡啶催化剂-NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, 混合酸酐法(97%)(95%)酸酐作酰化剂羧酸作酰化剂DCC脱水法(二环己基碳化二亚胺)羧酸作