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ADC 药物的核心四要素 1.1 正确靶标(Target) 的选择 ADC ADC 的成功开发依赖于抗体对靶抗原的特异性结合， 理想的 ADC 靶标是在肿瘤细胞表面高表达，在正常组织低表达或不表达，或 靶标是在肿瘤细胞表面高表达，在正常组织低表达或不表达，或 至少限定在特定的组织中，例如 至少限定在特定的组织中，例如 CD138 ，5T4 ，mesothelin ， leukemia 和 CD37 leukemia 和 CD37 。在正常组织表达的靶标会摄入 ADC 药物， 不仅导致“脱靶”毒性效应，而且降低癌组织内富集的 不仅导致“脱靶”毒性效应，而且降低癌组织内富集的 ADC 剂 量，降低 ADC 量，降低 ADC 药物治疗窗。 有效的 ADC 活性与细胞表面的抗原数量相关，研究证明，实现有效 的 ADC 活性，细胞表面至少需要 104 的抗原才能确保致死剂量的细胞毒性药物被递送到细胞内部。由于肿瘤细胞表面上抗原的数量有限 （平均每个细胞表面约 5,000 至 106 数量的抗原），而且大多数临床阶段的 ADC 药物平均 DAR 为 3.5 至 4，所以 ADC 药物传递到肿瘤细胞内的很少。这也被认为 ADC 合并常规细胞毒性药物如甲氨蝶呤，紫杉醇和蒽环类抗生素的临床失败的主要原因之一。 除了特异性和足够的表达，最佳的靶抗原还应引起有效的ADC 内在化。抗体与靶细胞表面抗原的结合可以触发抗体-抗原复合物进入细胞的内化路径，从而实现药物的细胞内递送。 目前，白细胞表面分化抗原是最先广泛采用的 ADC 靶标，目前处于 临床开发阶段的 20 种 ADC 药物的靶标有 10 种（CD33，CD30， CD79b，CD22，CD19，CD56，CD138，CD74）是白细胞表面抗原。许多 ADC 药物靶向白细胞表面抗原在很大程度上是由于这些抗原在肿瘤组织中高表达，在正常的造血组织中不表达，或表达水平极低。 除此之外，一些实体瘤表面受体分子逐渐被发现是合适的临床ADC 靶标，如针对前列腺癌上的 PSMA，表皮生长因子受体 EGFR 和卵巢癌癌组织 nectin 4 等等 ADC 药物都进入临床 II 期。2013 年 FDA 批准上市的 Kadcyla，靶标为 HER2。2019 年 FDA 批准上市的 Padcev，靶标为 NECTIN4，是第二个获批上市治疗实体瘤的 ADC 药物靶点。 1.2 抗体的选择 1.2 抗体的选择 抗体分子的高度特异性是实现 ADC 药物疗效的基本要求，从而 将细胞毒剂集中在肿瘤部位。依赖高亲和力的特异性抗体，除了 避免对健康细胞的毒性外，缺乏肿瘤特异性的抗体可能会被循环 系统消除，导致 ADC 药物还未到达肿瘤组织就已 “消耗殆尽” 。 为此，通常将细胞毒性药物附着于 防对抗原的检测和结合产生影响。 mAb 的 Fc 部分或恒定区，以 由于这些?150kDa 的抗体分子不仅包含多个天然位点进行缀合，而 且还可以被修饰用于其他反应位点，目前所有的 ADC 抗体都是 IgG 分子。IgG 分子的优势在于其对靶抗原的高亲和力和在血液中较长的半衰期，这导致其在肿瘤部位的积累增加。与其它 IgG 分子相比， IgG1 和 IgG3 的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）要强的多，但由于 IgG3 具有较短的半衰期，所以不是ADC 药物的理想选择。另外与 IgG2 和 IgG4 相比，IgG1 在胞内形成的铰链容易还原，因此基于半胱氨酸生产的 ADC 药物难以生产。因此，由于 IgG1 具有相对强的 ADCC 和 CDC，半衰期长，易于生产等特点，目前大多数 ADC 药物是采用 IgG1 支架构建[3]。 ADC 的免疫原性是循环半衰期的主要决定因素之一。早期的 ADC 使用鼠单克隆抗体引起人体强烈的，急性的免疫反应（HAMA），目前大多数 ADC 均采用人源化抗体或完全人源化抗体。 总体而言，用于 ADC 体系结构的理想 mAb 应该是能够选择性结合肿瘤细胞而不与健康细胞发生交叉反应的人源化或完全人源化IgG1 分子。此外，ADC 内在化可能是成功治疗的重要而非绝对因素。 1.3 毒素分子（Payload）的选择 毒素分子是 ADC 药物研发成功的关键因素，注射入体内的抗体 毒素分子是 ADC 药物研发成功的关键因素，注射入体内的抗体 仅仅只有很小的一部分聚集在实体瘤组织中，因此首先具备亚纳 仅仅只有很小的一部分聚集在实体瘤组织中，因此首先具备亚纳 摩尔级别的毒 摩尔级别的毒性分子（ IC50 值在 0.01-0.1nM ） 才是合适的 payloads 。另外，毒性分子必须具有可偶联的合适的功能基团， payloads 。另外，毒性分子必须具有可偶联的合适的功能基团， 强大的细胞毒性，