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ADC ADC 药物发展史看核心四要素的变迁 肿瘤药物的开发可追溯至二十世纪中期，人们发现氮芥通过靶向快速分裂的癌细胞来破坏个体的骨髓和淋巴组织。这类药物包括叶酸和嘌呤类似物（甲氨蝶呤和 6-巯基嘌呤），微管聚合抑制剂/促进剂（长春花生物碱和紫杉烷类）和 DNA 破坏剂（蒽环类和氮芥类）[2]。由于早期的肿瘤治疗药物不仅靶向癌细胞而且对体内所有的分裂细胞都具有杀伤作用，导致患者发生严重的副作用，这大大限制了给药剂量，药物的治疗指数（最大耐受剂量/最小有效剂量）很低，疗窗口狭窄。ADC 药物可能实现选择性地将有毒化合物递送至特异性的癌细胞。 2.1 2.1 第一代 ADC 药物 在第一代 ADC 药物中，丝裂霉素 C，伊达比星，蒽环类， N-乙酰马法兰，阿霉素，长春花生物碱和甲氨蝶呤等抗肿瘤药物主要 通过不可裂解的连接物（酰胺或琥珀酰亚胺）与鼠单抗偶联。 2000 年美国 FDA 批准首款抗体偶联药物 Gemtuzumab Ozogamicin （商品名 Mylotarg ，惠氏，辉瑞子公司），靶点为CD33 ，Gemtuzumab Ozogamicin 由三部分构成： 1）重组人源化 IgG4 kappa 型单抗 Gemtuzumab ；2）具有细胞毒性的N-乙酰基γ卡奇霉素；3）由 4-(4-acetylphenoxy)-butanoic acid (AcBut) 和 3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide (dimethylhydrazide) (dimethylhydrazide) 组成的酸裂解型双功能 Linker 分子。 Linker 分子将卡奇霉素共价连接到单抗，药物抗体比率 ADR 平 均为 2~3。该药物被靶细胞内吞后，通过水解 linker 释放卡奇霉 素，诱导双链 DNA 断裂，致使细胞周期停滞并凋亡。该药用于治疗 CD33 阳性的急性骨髓性白血病。 图 4 Gemtuzumab Ozogamicin 结构式，来源：药渡数据库 随后发现，与其它抗癌药物比较 Gemtuzumab Ozogamicin 没有显著的临床优势，而且具有严重的肝毒性。2010 年，Gemtuzumab Ozogamicin 上 市 10 年 后 ， 主 动 撤 出 市 场 。 Gemtuzumab Ozogamicin 潜在的治疗缺陷包括，连接物具有不稳定性，约 48 小时释放 50%的化学药物；药物中的卡奇霉素具有高度疏水性，与单抗结合率为 50%，毒性高，CMC 较差。此外，也有研究证明单抗Gemtuzumab 可通过外排泵（MDR1 和MRP1）从细胞中清除出去，与其它抗癌药物比较没有显著的临床疗效。 2.2 第二代 ADC 药物 经过近 10 年单抗药物的迅猛发展，以及更有效的抗癌小分子药 经过近 10 年单抗药物的迅猛发展，以及更有效的抗癌小分子药 物被陆续发现（ 物被陆续发现（ 100-1000 倍）。第二代 ADC 药物比第一代具有 更好的 CMC 特性。第二代药物代表包括 Brentuximab vedotin ， Ado-trastuzumab emtansine ，InotuzumabOzogamicin 。 然而，第二代药物存在治疗窗口狭窄的问题，主要原因在于低脱靶毒 性，与非结合小分子药物的抗体竞争肿瘤靶点。第二代具有不同药物抗体比率（DAR）0-8。通常 DAR 超过 4，会显示低耐受性，血浆清除效率高和体内作用效能低[3]。例如 Brentuximab vedotin 为 4， Ado-trastuzumab emtansine 为 3.5，InotuzumabOzogamicin 为 6。 Adcetris Brentuximab vedotin Brentuximab vedotin （商品名 Adcetris ）由 Seattle Genetics 和 Millennium （武田制药的子公司）联合研发， 2011 年 8 月获美国 FDA 批准上市，靶点为 CD30 ，由三部分构成：1）靶向 CD30 的嵌合型 IgG1 kappa 单抗 Brentuximab ；2）微管抑制剂 MMAE （monomethyl auristatin E （monomethyl auristatin E ）； 3）蛋白酶裂解型 linker 分 子 maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbo maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbo nyl（mc-val-cit-PABC ）。Linker 通过半胱氨酸残基将 MMAE 共价偶联到单