心肌代谢与心力衰竭柯元南.pptxVIP

心肌代谢与心力衰竭柯元南第1页/共48页 心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第2页/共48页 正常心肌能量代谢特点心肌的收缩和舒张均需要能量；心脏可将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为肌原纤维中肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的机械能；这一过程由三部分组成： （1）底物的利用 （2）线粒体呼吸链产生能量（ATP） （3）ATP的转运和利用第3页/共48页 底物的利用（1）脂肪酸是提供心肌能量的主要底物，正常情况下心肌所需能量的60%-90%来自游离脂肪酸的β氧化。长链游离脂肪酸借助肉毒碱脂肽转移酶-1（CPT-1）和CPT-2，转运入线粒体，经β氧化产生乙酰辅酶A（CoA），进入三羧酸循环。第4页/共48页 底物的利用（2）另外的10%-40%能量则由碳水化合物（葡萄糖、乳酸和丙酮酸）提供：葡萄糖乳酸丙酮酸丙酮酸LDH醣酵解乙酰辅酶A丙酮酸脱氢酶（PDH）三羧酸循环第5页/共48页 正常心肌代谢特点Lopaschuk GD, Stanley WC. Circulation. 1997;95:313-315.第6页/共48页 脂肪酸是心肌能量的主要来源，平衡点是糖酵解和乳酸氧化产生的丙酮酸氧化。乙酰CoA是脂肪酸和碳水化合物代谢的汇合点。第7页/共48页 ATP的生成 当心肌氧供正常时，2/3的ATP是经耗氧量最高的游离脂肪酸氧化途径产生的代谢途径氧耗ATP 生成ATP/O2评价葡萄糖氧化538 ATP7.5耗氧低游离脂肪酸氧化26146 ATP5.6耗氧极高无氧糖酵解02 ATP酸中毒第8页/共48页 脂肪酸代谢在生理状态下脂肪酸是心肌供能的“偏爱”物质，占ATP总量的 60%-90%产生同样的ATP脂肪酸氧化较葡萄糖氧化需多消耗10%的氧（1个O2产生5.6个ATP） 脂肪酸是更耗氧的能量来源第9页/共48页 葡萄糖代谢消耗同样的氧葡萄糖氧化产生ATP较FFA氧化高12% （1个O2产生6.3--7.5个ATP） 在缺血状态下糖酵解成为ATP主要来源，糖有氧氧化减少产生更多乳酸脂肪酸氧化与葡萄糖氧化互相抑制在缺氧时恢复葡萄糖的有氧氧化,是产生更多ATP,减少酸中毒的关键FFA：游离脂肪酸第10页/共48页 线粒体呼吸链产生能量在线粒体中，三羧酸循环产生的电子通过呼吸链复合物转移到氧上，产生跨线粒体膜质子电化学梯度，驱动F1F0ATP合成酶，使ADP磷酸化，产生ATP。第11页/共48页 ATP的转运和利用ATP 中的高能磷酸键与肌酸结合，形成磷酸肌酸（CP）和ADP；磷酸肌酸由线粒体弥散至肌原纤维，在肌酸激酶催化下，重新释放出ATP，用作心肌收缩和舒张的能量。 ATP+肌酸 CPADP肌酸P*肌酸池肌纤维ATPATP 肌酸第12页/共48页 磷酸肌酸磷酸肌酸由肝脏和肾脏产生，被转运至心脏，在心脏中被特殊的浆膜肌酸转运体摄取储存；肌酸激酶可催化心脏总肌酸池中约2/3的肌酸，使之磷酸化，形成磷酸肌酸（CP），其余1/3为游离肌酸。当能量需求增加时，CP水平下降，使ATP水平保持在正常水平。第13页/共48页 脂肪酸氧化和葡萄糖氧化的相互调节脂肪酸氧化代谢增加可抑制葡萄糖氧化：（1）FFA代谢增强可使心肌细胞柠檬酸含量增加，后 者可抑制磷酸果糖激酶（PFK）活性；（2）FFA代谢可增加线粒体中乙酰辅酶A和还原型辅酶I（NADH）水平，抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）的活性，进而抑制葡萄糖酵解。反之，葡萄糖或乳酸增加，或胰岛素水平增加，可促进乙酰辅酶A 合成，刺激丙二酰辅酶A生成，从而抑制脂肪酸氧化。第14页/共48页 缺血心肌的能量代谢轻度缺血：心肌细胞的能量代谢无明显改变；中度缺血：心肌细胞的醣酵解加速，FFA的氧化增强，葡萄糖的氧化磷酸化过程受到抑制；重度缺血（或无血流）：FFA和葡萄糖的氧化均受到抑制，葡萄糖酵解提供的少量ATP成为维持心肌细胞存活的唯一来源。第15页/共48页 中\重度缺血时能量代谢特点中重度缺血时，葡萄糖氧化磷酸化与无氧酵解不匹配,(前者受到抑制,而后者加速)；FFA氧化增强，导致FFA堆积，细胞内酸中毒，导致心肌细胞损伤或死亡。第16页/共48页 FFA 衍生物积聚酸中毒Ca2+ 过载细胞膜损伤失耦联Tani Neely, 1989Pierce Czubryt, 1995心肌缺血时：FFA供能耗氧过多会加重细胞损伤Corr et al.,1984Whitmer et al.,1978第17页/共48页 心衰时的能量代谢特点心衰的主要病理变化是心室重构和心肌纤维化；心室重构使单位重量心肌的毛细血管数目减少，氧弥散距离增大，心肌缺氧；衰竭心肌中ATP酶的活性降低20-30%，使心肌能量利用发生障碍，因而心肌收缩力减弱。第18页/共48页 心衰时底物的