药物合成反应第四章缩合反应.pptVIP

第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应二、 β –羰烷基化反应 1、Michael反应 不对称酮的Micheal加成 当前第94页\共有136页\编于星期四\12点 第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应二、 β –羰烷基化反应 1、Michael反应 Micheal反应的应用 当前第95页\共有136页\编于星期四\12点 第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应二、 β –羰烷基化反应 1、Michael反应 Micheal反应的应用 当前第96页\共有136页\编于星期四\12点 α，β-不饱和酮中，若α位有位阻时，则发生γ－氨甲基化。如3,5,5-三甲基-2-环己烯酮与甲醛及六氢吡啶反应，主要生成γ-氨甲基化产物 当前第62页\共有136页\编于星期四\12点 第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三 α-氨烷基化反应 1.Mannich反应 例 当前第63页\共有136页\编于星期四\12点 第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三 α-氨烷基化反应 1.Mannich反应 抗疟疾药常洛林 当前第64页\共有136页\编于星期四\12点 用途 制备C-氨甲基化产物 Michael 加成的反应物 转化(如亲核试剂置换) 制备多一个碳的同系物 当前第65页\共有136页\编于星期四\12点 (95%) 当前第66页\共有136页\编于星期四\12点 (70%) 当前第67页\共有136页\编于星期四\12点 Mannich反应在有机合成反应方法上的意义，不仅在于制备许多C-氨甲基化产物，并可作为中间体，通过消除和加成／氢解等反应而制备一般难以合成的产物。由于Mannich碱不稳定，加热后易消除脱去一个胺分子而形成烯键，利用这类烯与活性亚甲基化合物进行加成，可制得有价值的产物，例如色氨酸(20)的合成。 当前第68页\共有136页\编于星期四\12点 (42%) 当前第69页\共有136页\编于星期四\12点 2.Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反应 ?-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应称为Pictet-Spengler反应。 是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。 当前第70页\共有136页\编于星期四\12点 当前第71页\共有136页\编于星期四\12点 反应机理可能如下： 芳乙胺与醛首先作用得α-羟基胺，再脱水生成亚胺，然后在酸催化下发生分子内亲电取代反应而闭环，所得四氢异喹啉以钯／碳脱氢而得异喹啉。 当前第72页\共有136页\编于星期四\12点 芳乙胺的芳环反应性能对反应的易难有很大影响，如芳环闭环位置上电子云密度增加则有利于反应进行；反之，电子云密度降低则不利于反应。因此本反应中，芳环上均需有活化基团如烷氧基、羟基等存在。例如，3，4-亚甲二氧基苯乙胺与3,4-亚甲二氧基苯乙醛反应可合成1-苯基取代的四氢异喹琳（24）。 当前第73页\共有136页\编于星期四\12点 3.Strecker氨基酸合成反应 醛或酮与氰化氢和过量氨（可用氰化钠及氯化铵水溶液代）作用得到?-氨基腈，经酸或碱水解生成?-氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备?-氨基酸的方便方法。 当前第74页\共有136页\编于星期四\12点 第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三 α-氨烷基化反应 3.Strecker反应 当前第75页\共有136页\编于星期四\12点 其制备方法可以是醛、酮先和氨（或胺）作用形成α-氨基醇，再和氰化氢反应得到α-氨基腈；或先加入氰化氢生成α-羟基腈，经氨解得到α-氨基腈，再水解成α-氨基酸。 当前第76页\共有136页\编于星期四\12点 当用伯胺或仲胺代替氨，即得N-单取代或N，N-二取代的α-氨基酸。上述方法的主要缺点是氰化氢有毒。若采用氰化钾（或钠）和氯化铵的混合水溶液代替HCN-NH3，则操作简便，反应后也生成α-氨基腈。在反应过程中，氰化钾水解生成HCN及KOH，KOH与NH4Cl作用生成NH3，故能与醛、酮反应而得α-氨基腈。 当前第77页\共有136页\编于星期四\12点 利用（R）-α-氨基苯乙醇为手性源，经不对称Strecker反应可制备一系列光学活性纯的α-氨基酸［83］。 当前第78页\共有136页\编于星期四\12点 第二节 ?-羟烷基化反应、 ?-羰烷基化反应 当前第79页\共有136页\编于星期四\12点 一 ?-羟烷基化反应