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注意： 若要更改此幻灯片上的图像，请选择该图片，并将其删除。然后单击占位符中的图片图标以插入自己的图像。 华法林抗凝作用的影响因素 李延梅 抗凝专业学员 指导老师 李波霞 当前第1页\共有29页\编于星期五\4点 1 概述 2 抗凝作用的影响因素 3 总结 主要内容contents 当前第2页\共有29页\编于星期五\4点 华法林的抗凝机制 华法林为香豆素类抗凝药，通过抑制肝脏维生素K环氧化物还原酶，使无活性的氧化型维生素K(KO) 无法转化为有活性的还原型维生K(KH2)，阻断维生素K的循环利用，干扰维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X 及抗凝蛋白C、抗凝蛋白S的合成,阻碍凝血因子氨基末端谷氨酸残基的Γ羧化作用，使凝血因子停留在无活性的前体阶段而达到抗凝目的。 当前第3页\共有29页\编于星期五\4点 华法林抗凝作用影响因素 1 2 3 基因多态性 4 5 6 年龄 疾病和病理状态 中药 饮食和生活 西药 当前第4页\共有29页\编于星期五\4点 1 基因多态性对华法林抗凝作用的影响 华法林的个体化用药研究逐渐集中在与药物代谢有关的基因上，如细胞色素P4502C9(cytochromeP4502C9，CYP2C9)基因、维生素K环氧化物还原酶复合体1(vitamin K epoxide reductasecomplex subunit 1，VKORC1)、细胞色素P4504F2(cytochromeP450 4F2，CYP4F2)、γ-谷氨酰胺羧化酶(gamma-glutamylcarboxylase，GGCX)和钙腔蛋白(calumenin，CALU)基因，其他还有环氧化物水解酶(epoxide hydrolase，EPHX1)、载脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)基因等，其中CYP2C9、VKORC1基因多态性已成为近年研究的重点。 当前第5页\共有29页\编于星期五\4点 细胞色素P4502C9(CYP2C9)基因 华法林是由S-和R-对映异构体组成的消旋体，在稳定状态下S-华法林提供了60%-70%抗凝活性，S-华法林85%以上由CYP2C9代谢为无活性的6-和7-羟基化物。 CYP2C9基因 野生型CYP2C9*1 突变型CYP2C9*3 突变型CYP2C9*2 正常的酶代谢活性 降低的酶代谢活性 当前第6页\共有29页\编于星期五\4点 细胞色素P4502C9(CYP2C9)基因 CYP2C9*2和CYP2C9*3变异基因型可使CYP2C9酶活性降低，华法林的代谢及消除减少，最终使个体抗凝所需的华法林剂量偏低。因此，CYP2C9*2或CYP2C9*3基因型的患者在华法林治疗的初始阶段，容易出现INR超过治疗窗，出血的并发症发生率也相应增加。 CYP2C9*2突变患者的华法林药量降低约19%，CYP2C9*3突变患者的华法林剂量降低约30% 当前第7页\共有29页\编于星期五\4点 维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因 维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位1(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1，VKORC1)是维生素K依赖性凝血因子生成的限速酶。华法林因抑制该酶而阻断了维生素K以辅因子的形式参与羧化酶的催化反应，抑制了凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的功能活性，从而产生抗凝作用。 VKORC1基因 野生型GG 突变型AA 突变型GA 当前第8页\共有29页\编于星期五\4点 杂合突变基因型VKORC1-1639GA与野生基因型相比，携带杂合突变基因型的患者需要华法林剂量相对较低的；纯合子突变基因型VKORC1-1639AA与野生基因型相比，携带纯合子突变基因型的患者需要的华法林剂量更低一些 维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因 当前第9页\共有29页\编于星期五\4点 2 中药对华法林作用的影响 含有水杨酸及香豆素类等抗血小板活性成分，与华法林联用可增强其抗凝作用,导致出血并发症的发生。 当前第10页\共有29页\编于星期五\4点 2 中药对华法林作用的影响 银杏黄酮和银杏内酯 黄酮类 可抑制血小板聚集，与华法林具有协同抗血栓作用 当前第11页\共有29页\编于星期五\4点 2 中药对华法林作用的影响 人参主要含有人参皂苷，人参皂苷可以影响华法林代谢。有资料显示，人参皂苷Re和Rf能增加CYP2C9和CYP3A4的活性，人参皂甙Rd能微弱抑制CYP2C19和CYP2C9的作用，综合效应加快华法林代谢,使其作用减弱。圣约翰草通过增强肝脏CYP2C9或CYP3A4活性,使华法林消除增加。贯叶连翘能CYP1A2，CYP2C9等酶的代谢能力，与华法林联用可导致其产生抵抗效应。 当前第12页\共有29页\编于星期五