PI3K／Akt信号通路及其抑制剂的研究进展.pdfVIP

PI3K /Akt信号通路及其抑制剂的研究进展 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/丝氨酸-苏氨酸激酶(Akt)信号通路在信号转 导的调控中扮演着重要角色，能调节细胞增殖、凋亡、代谢、运动、血管生成等 生物过程。与其他信号通路相比，PI3K/Akt信号通路的组成部分更庞大，在肿 瘤中更多见。目前已证实多种肿瘤中存在PI3K/Akt信号通路的超活化，对肿瘤 细胞的存活、生长、运动、血管生成和代谢意义重大。因此，抑制PI3K和与通 路相关的成分可能会使肿瘤生长受抑，使患者预后改善。PI3K/Akt信号通路抑 制剂包括针对单一成分的抑制剂和双重抑制剂。目前大量的PI3K抑制剂已在临 床前期研究中取得良好结果，有些已经在血液恶性肿瘤和实体肿瘤中进行了临床 试验。在此综述中，我们简单的总结了PI3K-AKt通路的研究成果，讨论了PI3K 抑制剂从临床前研究到临床研究的发展前景。 PI3K/Akt信號通路是细胞内信号传导通路，对细胞凋亡、恶变、肿瘤进展、 转移和放射治疗都有重要作用[1],可因突变、扩增、缺失、甲基化和翻译后的 修饰，导致它在癌症患者中调节异常。常因基因突变和复制数变异(CNAs)被 激活。PI3K的催化亚基pl10a是肿瘤细胞增殖、迁移和入侵所必需的，而pl10β 则是细胞存活和肿瘤生成的关键[2]。因此，PI3K抑制剂以及与该通路相关的其 他成分的抑制剂，正在被积极地用于癌症靶向治疗。 由于PI3K/Akt通路在癌症研究中的重要性和价值性，近年来针对这一信号 多种PI3K抑制剂用于治疗癌症。然而，只有少数的几种已经成功地进入了临床 试验。在此，我们总结了PI3K/Akt通路的研究成果，重点介绍了其组成成分， 抑制剂对癌症治疗的意义。1PI3K/Akt信号通路的组成 1.1 PI3K和上游的调控者PI3K是一种脂质激酶家族，在质膜中对三羟基肌 醇的三羟基环进行了磷酸化。根据不同的结构和脂质基础，PI3K分为I类、Ⅱ 类和Ⅲ类三大类。I类PI3K在癌症中具有重要作用，所以是研究最多的。它是 始密码子和不同的基因共同编码[3]。调控亚基与催化亚基结合，使PI3K异二聚 体结构稳定，使激酶活性受抑制。 PI3K通常是在生理条件下被细胞外信号激活。生长因子、细胞因子和激素 调节者。 1.2AKt和下游的效应器丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt是PI3K信号的关键传 和PKBy编码。Akt由氨基末端PH部分、中央激酶CAT部分和带有疏水基团的 羧基末端扩展部分三部分组成。多层磷酸化作用精心调控着Akt的活化和稳定 31个磷酸化位点，包括11个丝氨酸残基，14个苏氨酸残基和6个酪氨酸残基[5]。 Akt2和Akt3分别被确定有22个、18个磷酸化位点。 蛋白质控制着细胞生理和病理状态下的功能，包括细胞存活、生长、代谢、肿瘤 发生和转移。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是Akt的一个关键下游信号分 支，在细胞生长、增殖、运动、生存、蛋白质合成和转录中扮演着重要的角色， 对肿瘤生成发挥了重要的作用。 2 PI3K/Akt信号通路抑制剂 PI3K/Akt信号通路在癌症发生发展中起着重要的作用，目前许多针对单一 信号蛋白的药物(双抑制剂)已经开发并应用于临床前期研究和癌症临床试验。 希望针对PI3K/Akt信号通路的抑制剂能提高癌症治疗效果。以下介绍几种研究 较多、较常见的PI3K抑制剂。 的形成。LY294002通过使PKB失活，导致细胞周期阻滞，使癌症细胞对电离辐 射敏感。由于其不溶性、半衰期短、非靶点效应多、在动物研究中出现了不可接 受的毒性作用，在临床上的应用有限。新一代的PI3K抑制剂(如BKM120、XL147、 BKM120。 者有效，且患者能较好耐受，二期和三期临床试验仍在进行中。 泛PI3K抑制剂不良反应较大，针对PI3K催化亚基pl10的抑制剂，即亚型 选择性PI3K抑制剂，选择性抑制p110的亚型表现出脱靶效应减少，可能会改善 副作用。例如，PIK75或A66选择性抑制p110α则只抑制癌症细胞活性、迁移和 p110δ一定程度上阻碍细胞增殖和迁移[8]。亚型选择性PI3K抑制剂选择性更高， 可能会改善副作用。 用于癌症靶向治疗前景可观，这里主要介绍两种研究较多的Akt抑制剂Palomid 在体内无毒性。据报道，P529联合RT可以提高肿瘤细胞的辐射敏感性，诱导更 多的细胞凋亡和DNA双链断裂(DSB),导致肿瘤细胞生长延迟[9]。哌立福辛 是一种口服的烷基磷酸胆碱类似物，也是一种有效的Akt抑制剂，在临床前研究 中表现出抗肿