阿戈美拉汀聚合物微粒的制备及评价.docx

阿戈美拉汀聚合物微粒的制备及评价 阿格拉廷（agm）是世界上首次抗抑郁药物，通过氧化黑素受体激活。它具有高效、低副作用和高安全性。这是患有抑郁症的领域的一个新发现。 聚乳酸(polylactic acid,PLA)和聚乳酸羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)是已被美国FDA批准的可安全用于药物传递系统的聚酯类材料,以其良好的生物相容性和生物可降解性被广泛应用在缓控释注射给药系统 1 实验仪器与测试仪器 日立L-2000高效液相色谱仪(日本Hitachi公司),ZWF-110X30恒温水浴振荡器(上海智诚分析仪器制造有限公司),电子分析天平(德国Sartorius公司),PF-101T集热式恒温磁力搅拌器(巩义市英峪予华仪器厂),Minizeta湿法循环研磨机(德国Netzsch仪器制造有限公司),BT-9300S激光粒度测定仪(丹东百特仪器有限公司),雷磁ZDY-502常量水分滴定仪(上海仪电科学仪器股份有限公司)。 阿戈美拉汀原料药(辽宁本源制药有限公司),聚乳酸( 2 方法和结果 2.1 重量法的建立 2.1.1 流动相、检测波长 Phenomenex色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),流动相:甲醇-水(体积比为70:30),检测波长:230 nm,流速:1.0 mL·min 2.1.2 药物含量测定 精密称取阿戈美拉汀长效注射剂(约相当于阿戈美拉汀2 mg)于100 mL量瓶中,加入适量乙腈超声溶解并稀释至刻度,混匀,0.22 μm微孔滤膜过滤后测定药物含量。 2.1.3 外部释放率测定 本实验的释放介质为含0.2 g·L 2.2 阿格斯坦长期制备 2.2.1 阿戈美拉汀聚合物的合成 称取处方量的阿戈美拉汀和载体(PLA/PLGA)置于50 mL圆底烧瓶中,加入5 mL的二氯甲烷溶解,28 ℃减压蒸馏除去大部分有机溶剂,再在40 ℃条件下真空干燥24 h直至溶剂全部去除,粉碎,过孔径为150 μm的筛网,得到阿戈美拉汀聚合物微粒(agomelatine loaded microparticles,AMP)。 2.2.2 湿研磨和阿格拉汀长期制备剂 将250 mg原料药或者2.5 g上述产物在持续搅拌条件下分散在250 mL含有10 g·L 2.3 表面活性剂的性能 2.3.1 粒径及其分布 本文作者使用BT-9300S激光粒度测定仪,将冻干的微晶制剂和长效注射剂用水重新复溶为混悬液,测定粒径及其分布。如图1所示。 结果显示,微晶制剂和长效注射剂微粒粒径均约为35 μm,但由于长效注射剂制备时溶剂蒸发过程先形成了粒径较均一的初始颗粒,接下来对初始颗粒进行研磨,因此粒径分布比微晶制剂更加均匀。 2.3.2 长效制剂溶液 由于聚酯类载体遇水降解,因此含水量对制剂稳定性影响很大,采用用雷磁ZDY-502常量水份测定仪应用卡尔费休法测水分的原理,测定长效注射剂含水量。测定方法为:先用KF试剂预滴定除去滴定杯中溶剂甲醇中存在的少量水分,再用KF试剂滴定已知质量的水分求算滴定度(每mL KF试剂消耗水的质量(mg)),将称量好的样品加入滴定杯中,以自动滴定模式开始滴定,滴定结束后,记录消耗的KF试剂的体积,根据下面公式计算含水量: = 式中 结果:微晶制剂含水量为0.85%,长效注射剂含水量为0.93%,含水量均满足要求。 2.3.3 阿戈美拉汀药材的表征 通过扫描电镜(scanning electron microscope,SEM)观察原料药,PLA、AGM-lyo和AMPs-lyo的形态和表面特性。方法为:将样品用导电的双面胶固定在铝制短柱上,表面喷金,采用20 kV的加速电压扫描其表面并拍照,结果如图2(a-d)所示。 结果显示,阿戈美拉汀原料药呈柱状,粒径在50 μm左右(图 2a);PLA粒子形状不规则,粒径分布极其不均匀(图 2b);AGM-lyo和AMPs-lyo微粒均呈块状,表面粗糙,是研磨过程中研磨珠对粒子的碰撞导致的,且AMPs-lyo比AGM-lyo粒径均匀,这与粒度测定仪测得的结果一致(图 2c,2d)。 2.3.4 agm-pla物理混合物c的制备 采用傅里叶红外光谱测定阿戈美拉汀与载体PLA间的相互作用,FT-IR测定方法为:取少量样品(约1.0～2.0 mg)和100 mg的KBr在玛瑙研钵中研磨成均匀的细粉(过孔径为75 μm筛网),装入模具内,在10 t压力下保持1 min压成透明薄片,在波数4 000～400 cm 从图中可以看到,AGM-PLA物理混合物(c)中存在药物分子结构中酰胺键的特征吸收峰:1 625 cm 2.4 阿格斯-达罗内赫长期剂量的外部释放因素的研究 2.4.1 载体种类对药物释放的影响 阿戈美拉汀虽为脂溶性药物,