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生物高分子材料血液相容性的研究进展 生物材料是指与生物系统相结合，诊断、治疗或替换身体上的组织、器官或改善功能的材料。它分为天然聚合物材料和合成聚合物材料。 生物高分子材料与机体接触,除要求具有相应的医用功能外,还必须具备良好的血液相容性,避免凝血、血栓形成及溶血等不良反应。本文介绍了机体的凝血机理及改善生物高分子材料血液相容性的方法。 1 凝血和抗凝血系统 一般认为机体内存在凝血及抗凝两个对立的系统。凝血系统主要包括凝血因子和血小板;抗凝血系统主要包括肝素、抗凝血酶以及溶纤系统。后来人们发现补体系统在凝血过程中也起到重要的作用。 1.1 放大阶段spearingindex,sf 1964年Macfarlane等提出了凝血的经典瀑布学说,20世纪90年代Davies和Broze分别对该学说进行了修正,将凝血过程分为启动和放大两个阶段。启动阶段是通过组织因子(TF)起效的外源性途径产生少量凝血酶;放大阶段是利用启动阶段产生的凝血酶激活血小板和内源途径的凝血因子,从而产生凝血。血栓是纤维蛋白和血液中某些有形成分发生交联,在血管内的沉着。当体内血栓与抗血栓两者形成机制的平衡被打破,产生血栓的因素增强或抗血栓机制减弱,血栓在体内形成。 高分子材料进入体内与血液接触时被识别为异物,材料表面吸附血浆蛋白,首先形成蛋白吸附层,随后血小板在吸附层上粘附、聚集、活化,激活凝血系统,形成血栓。Sperling等制备了一系列自组单分子层(SAMs)来探索血液-材料接触时最初的凝血反应,实验结果显示,材料和血液接触时会引起血小板粘附和凝血系统活化。血小板和凝血系统两者协同起效产生凝血,在设计血液相容性材料时应仔细考虑两者间的相互作用。 1.2 抗凝剂的激活 补体系统是指由大约30种存在于血清、组织液中的蛋白质共同组成的反应系统,主要功能是清除外来物质,一般通过经典途径、旁路途径或凝集素途径被激活。补体可以活化血小板、提高各类细胞中TF的表达、干预抗凝系统的抗凝机理,从而直接增强凝血性能,还能利用炎症反应间接产生凝血。 当心血管支架植入体内后,补体蛋白C3与支架材料共价键合并在材料表面沉积,活化后续的补体蛋白,释放血小板激活因子,使血小板粘附、聚集。同时,激活的补体蛋白附着在血小板上,加大血小板的释放和聚集,从而导致血栓形成。 1.3 抗凝抗血栓治疗 抗凝血系统主要包括肝素、抗凝血酶以及纤溶系统的酶等。抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)是机体内最重要的抗凝物,可以抑制凝血过程中丝氨酸蛋白酶的活性。当肝素与ATⅢ结合后,肝素起到辅助催化的作用,增强ATⅢ的抗凝活性。徐红辉利用肝素的抗凝抗血栓性能,在治疗中将依达拉奉与低分子肝素联合用药,对急性脑梗死有显著的疗效。 纤溶系统通过纤溶酶达到抗凝作用,纤溶酶催化水解纤维蛋白凝块成为可溶的小肽,使血栓溶解;同时还可以水解凝血酶和个别凝血因子,阻断凝血途径。但是纤溶活性过高会使患者有出血倾向,有学者认为是凝血系统的活化而导致的,具体活化过程还有待研究。 另外,组织因子途径抑制物(TFPI)和蛋白C系统(PC)也有抗凝血功能。TFPI是外源性途径的主要抑制剂,通过灭活外源性凝血因子Xa起效,抑制TF凝血途径,但是高亲和性的TFPI在血液中含量很少,只能延缓凝血反应。PC系统活化后与凝血因子键合,阻止内源性Xa形成,还可以增强纤溶酶的活性。 2 新型活化剂 当材料与血液接触,最先发生血浆蛋白的吸附,蛋白吸附层影响血小板的粘附和活化,使材料表面易产生凝血。为了改善高分子材料的血液相容性,需从材料表面与血浆蛋白的相互作用入手对材料进行修饰改性,主要途径包括设计微相分离结构、化合物接枝、引入生物活性物质、材料表面内皮化等。 2.1 聚二甲基硅氧烷烷 微相分离材料具有良好的抗凝血性,Nakajima曾提出覆盖控制假说来解释其抗凝血机理。当微相分离材料接触血液时,血浆蛋白根据亲水性不同,选择性地吸附到材料表面的不同微区,因而材料不被血小板识别为异物,阻止了血小板的粘附、聚集。 聚氨酯(PU)材料具有良好的微相分离结构,对纤维蛋白原有很低的吸附性。为进一步提高PU的生物相容性和化学稳定性,常将聚二甲基硅氧烷(PDMS)与PU制成共聚物。Majumdar等合成PDMS-PU涂层,PDMS含量为10%(质量分数)的涂层表面有明显的微相分离结构,表现出良好的血液相容性。而PDMS含量为20%和30%(质量分数)的涂层表面非常光滑,因为PDMS表面能很低,容易在膜面富集,因此很难观察到微相分离结构。 有学者对上述问题进行了研究,利用两步溶液聚合法合成聚二甲基硅氧烷-4,4′-二苯基甲烷二异氰酸酯-聚乙二醇多嵌段共聚物(PDMS-MDI-PEG),用轻敲模式原子力显微镜(AFM)观察此共聚物膜面,结果显示当PDMS含量高于50%(质量分数)时,膜表面上