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药品与包装容器系统相容性研究的探讨 包装容器系统是指吸收和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，包括直接包装组件和次要包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。本文主要讨论直接包装组件,即直接接触药品的包装容器系统。直接接触药品的包装容器系统一方面为活性物质或制剂提供保护,以满足其预期的安全有效性用途;另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性,即不能引入引发安全性问题的浸出物(从包装容器系统中迁移或因此而产生的并进入至药品中的物质),或其浸出物水平符合安全性要求。 药品与包装容器系统的相容性一直是药品监管当局高度关注的问题,也是药品研发及生产企业亟待了解并需进行研究的内容,特别是高风险制剂,如吸入制剂(气雾剂、吸入溶液剂、混悬剂、喷雾剂及鼻喷雾剂等)、注射液(溶液型、混悬型)和滴眼液(溶液型、混悬型)等;这些制剂包装容器系统组件材料的选择及其浸出物的安全性研究是审评关注的重要内容。如何进行药品与包装容器系统的相容性研究目前还没有具有实际操作意义的指导原则。欧盟EMA于2005年发布了塑料包装材料与药品相容性研究指导原则,其主要阐述了塑料包装材料的申报资料要求,对塑料包装材料与药品的相容性研究仅为一般性的描述,无具体的技术要求。美国FDA于1998年公布了定量吸入剂(MDIs)和干粉吸入剂(DPIs)的工业指南,其中对吸入制剂可提取物及浸出物研究提出了一般性的指导建议,也无具体的技术要求。直接接触药品的包装容器系统组件材料的选择;确认包装容器系统的关键组件;合理设计提取试验,包括提取试验材料量的计算、提取溶剂及提取条件的确定、建立灵敏专属的分析方法、提取试验结果分析等;合理设计迁移试验和吸附试验,迁移试验结果评估等均是进行药品与包装容器系统相容性研究需要考虑的内容。 本文在参考相关专著及文献的基础上,对药品与包装容器系统相容性研究的思路、研究内容、所用分析方法和结果评估等方面进行了较详细的阐述,期望能对药品研发及生产企业有所启发和帮助。 1 包装容器系统的安全性评估 对药品来说,包装应适用于其预期的临床用途,并应具备如下特性:保护作用、相容性、安全性与功能性。相容性是药品包装必须具备的特性之一;相容性研究则是证明包装容器系统与药品之间没有发生严重的相互作用,并导致药品有效性和稳定性发生改变,或者产生安全性风险的过程;其研究应包括包装容器系统对药品的影响与药品对包装材料的影响。除药品对包装材料的影响造成材料功能性改变需要更换包装材料的情况外,相容性研究主要针对包装容器系统对药品的影响进行。 药品与包装容器系统的相容性研究,应在药品研发初期或是包装容器系统组件材料的选择阶段就开始进行,并贯穿于药品研发的整个过程。首先,应对包装容器系统组件所用材料进行安全性评估,并通过初步的稳定性试验选择包装材料;包括通过对材料配方中成分的毒性进行评估,决定是否使用该包装材料;通过初步的稳定性试验考察包装容器系统对药品稳定性的影响以及包装材料对制剂中活性成分与功能性辅料的吸附等。然后,再经加速试验和长期稳定性试验确认包装容器系统可以确保药品质量稳定,并与药品的相容性良好,或是未发生引发药品安全性风险的相互作用。上市后,如需变更包装,则应评估包装材料的变更对药品质量可能产生的影响,并根据此变更对药品质量可能产生的影响的程度,设计相关的试验进行研究,特别是应进行变更后包装材料与药品的相容性研究。通过相容性研究证明药品与包装材料之间的相互作用不足以造成不可接受的药品质量的变化及安全性风险。 相容性研究主要由以下6个方面组成:① 确定直接接触药品的包装组件,特别是关键包装组件(与药品发生相互作用可能性较大,或对患者可能产生安全性影响的包装组件),包括直接与药物接触和/或与患者的嘴及鼻黏膜接触的组件。② 了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程。③ 分别对包装组件(特别是关键包装组件)所采用的不同材料进行提取研究,获得材料相关的组成及工艺信息。④ 进行制剂与包装材料的相互作用研究,包括迁移试验和吸附试验,获得包装容器系统对主辅料的吸附及在制剂中出现的浸出物信息。⑤ 对可提取物(通过提取试验获得的从包装材料中提取出的物质)是否超过分析评价阈值(analytical evaluation threshold, AET,当一个特定的可提取物/浸出物水平达到或超过这个值时,需对此可提取物/浸出物进行分析,并应将其报告给相关部门进行毒性评估)及制剂中的浸出物进行安全性评估。⑥ 对药品与所用包装材料的相容性进行总结,得出包装容器系统是否适用于药品的结论。 2 材料的配方和工艺 进行药品与包装容器系统的相容性研究。首先应从了解包装容器系统组件(评估确定关键组件)及材料组成入手,因为包装容器系统组件材料的组成成分是可提取物及浸出