杂质研究及案例分析药品审评中心.pptVIP

充分的方法验证 专属性研究 原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测） 当前第23页\共有60页\编于星期日\4点 充分的方法验证 线性、定量限、检测限等 采用杂质进行相关试验 关注杂质紫外吸收特征，确定适宜的检测波长 关注杂质相应因子 当前第24页\共有60页\编于星期日\4点 例：盐酸左布比卡因注射液 2,6-二甲基苯胺为毒性降解产物 BP（布比卡因注射液）：对照品比色法，400ppm 上市同品种：采用HPLC杂质对照品法 研制产品：方法学研究未针对该已知杂质进行验证 当前第25页\共有60页\编于星期日\4点 确定合理的杂质限度 核心是杂质的安全性 相关技术指导原则的要求（决策树） 论证杂质安全性的相关文献资料 杂质安全性研究资料 上市产品中杂质量不能超过进行安全性研究样品中杂质量 被仿药品的质量标准，杂质种类和水平（仿制药） 当前第26页\共有60页\编于星期日\4点 确定合理的杂质限度 原料药杂质限度 ..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf 当前第27页\共有60页\编于星期日\4点 例：盐酸帕罗西汀 EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂质0.1%，总杂质不得过0.5％ 手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％ 当前第28页\共有60页\编于星期日\4点 例：盐酸帕罗西汀 杂质G：遗传毒性杂质，为工艺杂质 EP、USP均规定该杂质不得过1ppm 具体品种：根据采用的工艺进行分析，是否存在该杂质 如果存在，应研究建立适当的方法进行控制， 限度：不得过1ppm 当前第29页\共有60页\编于星期日\4点 超过目标限度时的考虑 采取措施降低杂质至目标限度以下（首选） 完善精制方法 优化合成工艺 控制原料及中间体的纯度 变更合成路线 完善包装及贮藏条件（针对降解产物） 完善制剂处方工艺（针对降解产物） 进行杂质安全性研究 采用含有杂质的原料药或制剂 采用分离的杂质单体 当前第30页\共有60页\编于星期日\4点 超过目标限度时的考虑 杂质结构决策树 ..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf 当前第31页\共有60页\编于星期日\4点 仿制药杂质研究的特点 参考信息：被仿产品的相关信息（质量标准、实测结果等） 目标：杂质水平不超过被仿产品 杂质对比研究：重要的研究手段 前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到论证 当前第32页\共有60页\编于星期日\4点 仿制药杂质研究的特点 杂质对比研究结果分析 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品 ——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量 当前第33页\共有60页\编于星期日\4点 仿制药杂质研究的特点 杂质对比研究结果分析 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量不超过被仿品 ——鉴定新杂质结构 ——分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限度以下 ——若通过改进工艺，杂质含量不能降低至鉴定限度以下，应根据杂质研究决策树，进行后续研究。 当前第34页\共有60页\编于星期日\4点 仿制药杂质研究的特点 杂质对比研究结果分析 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；且已知杂质含量亦超过被仿品 ——改进工艺，降低杂质水平 工艺路线：起始原料，中间体质量控制；反应条件的控制；精制方法等。 当前第35页\共有60页\编于星期日\4点 仿制药杂质研究的特点 杂质限度的确定 指导原则要求 被仿品质量标准（该质量标准是否完善） 被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量） 试制样品研究结果（杂质种类、杂质含量） 相关文献资料 当前第36页\共有60页\编于星期日\4点 杂质研究与其它研究之间关系 与原料药制备工艺研究 制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量） 杂质研究结果验证制备工艺的可行性 杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息 杂质检查方法的验证需制备工艺相关信息的支持 当前第37页\共有60页\编于星期日\4点 杂质研究与其它研究之间关系