进修生培训药代动力学演示文稿.pptVIP

* * 帕拉塞尔苏斯,50多岁被杀害了，因为蔑视神权。 * 药物要产生药效或毒性，必须先经吸收（absorption）进入血液后，随血流分布(distribution)到组织中,部分药物还在肝脏等组织中发生代谢(metabolism)。药物及其代谢物经胆汁、肾脏等途径排泄(excretion)出体外。对于静脉注射而言，因直接进入血液，不存在吸收过程。药物在体内过程自始至终都处于动态变化之中，药物在体内的命运是这些过程的综合结果 * * 药物进入血液后，通常与血浆中蛋白质结合，只有游离的药物才能透过生物膜进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄，因此结合型药物起着类似的药库作用。药物进入到相应组织后也会与组织中蛋白结合，也起到药库作用。这类库对于药物作用和维持时间长短有十分重要的意义。 血浆蛋白是体内有效的药物传送载体。许多难溶于水的药物，与血浆蛋白结合后，在血液中被传送，结合型与游离型药物处于动态平衡状态，游离药物不断透过生物膜。通常酸性药物与白蛋白(albumin)结合，而碱性药物与α1-糖蛋白（α1-glycoprotein）结合。这种结合大多是可逆的 * 药物进入机体后主要以两种方式消除：一种是药物不经任何代谢而直接以原型随粪便和尿液排出体外；另一种是部分药物在体内经代谢后，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。药物的代谢(metabolism)，也称为生物转化(biotransformation)，是药物从体内消除的主要方式之一。 一般来说，药物在体内经过代谢转化后，极性增加，这有利于药物的排泄。但药物经生物转化后，其代谢物药理活性变化较为复杂 对乙酰氨基酚经细胞色素P450介导的N一羟基化作用形成N一乙酰苯醌亚胺——一个具有很高反应性的中间体。这个代谢产物正常时与谷胱甘肽中的巯基发生反应。在摄人大剂量对乙酰氨基酚所形成的这种代谢产物的量足以使肝中的谷胱甘肽耗竭，使得反应性中间产物与细胞大分子呈共价键结合．从而导致酶系统的功能紊乱。 FDA警告，过量服用对乙酰氨基酚药物将会导致肝功能衰竭甚至死亡，自2011年起开始要求制药企业将对乙酰氨基酚的含量控制在每单位325毫克以内。 * 肝脏是药物的主要代谢器官，它富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶，因此大多数药物进入体内后主要在肝脏进行生物转化。药物在体内首先在Ⅰ相代谢酶的作用下被氧化、还原或水解，然后在Ⅱ相代谢酶的作用下与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等内源性的物质结合或经甲基化、乙酰化后，随尿液和粪便排出体外 * 一个药物的代谢经常是多种代谢酶联合作用的结果。 * 肾脏是药物及其代谢物排泄的主要器官, 涉及三个过程， 即：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收. 胆汁排泄是药物的另一个重要的排泄系统。。药物及其代谢物经胆汁排泄往往是主动过程。目前发现了多种外排转运系统，如P-gp、MRP，BCRP，促进药物排泄进入胆管。 毛发在法医毒物鉴定领域作用很大。 * * 先介绍3个最主要、最直观的参数： AUC指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。其中，血药浓度的最高点是Cmax，达到Cmax的时间就是Tmax，这两个参数反映药物的吸收速率，常用于药物制剂的质量评价 。药物的吸收速度快，则其峰浓度高，达峰时间短，反之亦然。IV与oral曲线的差异 与血药浓度-时间曲线对应的药效-时间曲线，这二者在体内都是动态变化的过程，因此我们称之为动力学过程。与药时曲线一样，介绍药效曲线。 * * 药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。 如一个药物的Vd为3-5升左右，那么这个药物可能主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合，如双香豆素、苯妥英钠和保泰松等；如一个药物的Vd为10~20升左右，则说明这个药物主要分布于血浆和细胞外液，这类药物往往不易通过细胞膜，因此无法进入细胞内液，如溴化物和碘化物等；如一个药物的分布容积为40升，则这个药物可以分布于血浆和细胞内、外液，表明其在体内的分布较广，如安替比林；有些药物的Vd非常大，可以达到100升甚至几千升以上，这一体积已远远地超过了体液的总容积，这类药物在体内往往有特异性的组织分布，如地高辛、胺碘酮具有较高的脂溶性，可以大量地分布于脂肪组织。 * * * * 相对生物利用度：常用来衡量仿制药质量水平的指标。一般采用被试制剂和参比制剂两制剂、两周期、受试者自身对照、随机交叉的实验设计，根据相对生物利用度判定被试制剂与参比制剂是否生物等效。 * 一般药物都是连续长期给药，这就出现了稳态血药浓度的概念，也就是给药速度与清除速度相等时的体内药物浓度。 * * 前面说过，连续给药4-5个半衰