药物设计基本原理和方法详解演示文稿.pptVIP

第一类是经典的生物电子等排体，是以氢化物置换规则为基础，从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质和与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。 第二类是非经典的生物电子等排体，一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或拮抗的活性。最常见的相互替代可具有相似活性的基团有-CH=CH-，-S-，-O- ， -NH-，-CH2-等。 一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。 H1受体拮抗剂类的抗过敏药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药物， 如西咪替丁（Cimetidine），用于溃疡病的治疗。 西咪替丁（Cimetidine） Mechanism-based drug design 组胺 西咪替丁 * 当前第30页\共有45页\编于星期日\14点 Structure-based drug design 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI 羧基阳离子对结合酶起重要作用 吡咯环与S2′结合 2-甲基丙酰基与S1′结合。 巯基与Zn2+结合 酰胺的羰基则可和受体形成氢键 * 当前第31页\共有45页\编于星期日\14点 传统药物化学的主要方法: 1、烷基链或环结构改造 2、生物电子等排 3、前药 4、软药 5、硬药 6、孪药 三、先导化合物的优化 Lead Optimization * 当前第32页\共有45页\编于星期日\14点 1、烷基链或环结构改造Alterations of Compound with Alkyl or Ring 同系物 引入烯键 环结构的改变 官能团的改变 * 当前第33页\共有45页\编于星期日\14点 2、生物电子等排 Bioisosteris 电子等排体 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子 “生物电子等排体” 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团 有时这也被称作非经典的电子等排体 * 当前第34页\共有45页\编于星期日\14点 药物设计中常用的生物电子等排体 生物电子等排体的分类 可相互替代的等排体 一价原子和基团类电子等排体 F，H -NH2 , -OH -F,-CH3, -NH2 , H -OH, -SH -Cl，-Br, -CF3，CN -i-Pr -t-Bu 二价原子和基团类电子等排体 -CH2-，-O-，-NH-，-S- , -CONH-， -CO2- -C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C- 三价原子和基团类电子等排体 -CH=, -N= , -P=， -As= 四价原子类电子等排体 环内等排体 -CH=CH- ， -S- ， -O-， -NH- -CH= -N= 等价体环类 其他 -COOH，-SO3H，-SO2NHR * 当前第35页\共有45页\编于星期日\14点 生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点： 第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。 me-too drug * 当前第36页\共有45页\编于星期日\14点 第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物 第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。 第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。 生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点： * 当前第37页\共有45页\编于星期日\14点 3、前药（Prodrug） 药物分子进入人体要面临的其中一关就是肝脏，因为要在这里被代谢转化。或者说“解毒”，被“解毒”的药物分子多半就没有了药理活性，这个效应也被称为“首过效应”。 药物分子就像冲锋的士兵，虽然斗志高昂，可是能冲过肝脏的防线，多半也都损兵折将。 怎么办？“潜伏”起来！ * 当前第38页\共有45页\编于星期日\14点 前药的概念 前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 载体连接前药（carrier-linked prodrug） 生物前体（bioprecursor） 制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛 * 当前第39页\共有45页\编于星期日\14点 生物前体（bioprecursor） 非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化 * 当前第40页\共有45页\编于星期日\14点 载体连接前药 * 当前第41页\共有45页\编于星期日\14点 载体连接前药 将药物分子和一个叫