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y染色体的分子基础与男性生殖发育 约10.15%的已婚女性无法怀孕，其中男性因素占30%50%。男性不育门诊中常常可见无精子症和少精子症患者。由遗传缺陷所引起的精子发生障碍约占男性不育因素的30%。近年来的研究表明,大约5%～10%的少精子症和15%～20%的无精子症是由于遗传缺陷引起。Y染色体是男性特有的,与男性特异的遗传性状密切相关。Y染色体与男性不育的关系一直是男科学研究的重点。近年来,随着人类基因组测序的完成,对于Y染色体的分子结构、相关基因功能及Y染色体微缺失与男性不育的研究已更加深入。本文将对Y染色体的结构、Y染色体微缺失及其与男性不育等方面的一些研究进展进行综述。 1 y染色 1.1 是否缺乏重要功能基因的染色体 由于Y染色体在细胞分裂时仅两端的部分与X染色体配对,女性没有Y染色体也可以健康存活,因此Y染色体被认为是一条缺乏重要功能基因的染色体。即使在1959年Jacobs和Ford的研究证实Y染色体上存在一个关键的性别决定基因后,也未能改变这一看法。直到1990年在Y染色体上找到了睾丸决定基因(sex determining region Y,SRY),有关Y染色体的功能研究才重新得到重视。 1.2 y染色体的结构 Y染色体是一条近端着丝粒染色体,体积较小。以着丝粒为界分为长臂(Yq)和短臂(Yp)。细胞遗传学将人类Y染色体分为3个不同的功能区:假常染色体区(pseudoautosomal region),常染色质区(autosomal region)和异染色质区(heterochromatic region)。同时又根据染色体显带技术对Y染色体进行区带划分(图1A )。 1976年,Tiepolo等发现6例生精障碍患者的Y染色体均为端着丝粒染色体(Yq11),整个Y染色体长臂完全缺失。推测在Y染色体长臂存在与精子发生相关的基因,被称为无精子症因子(azoospermia factor,AZF)。根据AZF微缺失的发生部位,将Y染色体长臂上控制精子发生的区域分为AZFa、AZFb和AZFc 3个区。后来,Kent-First等又报道在AZFb和AZFc之间可能还有一个区,被命名为AZFd,该区实际上是AZFb和AZFc之间大约1.5 Mb的重叠区(图1D、E )。 1986年,Vergnaud等将Y染色体非重组区域人为地分为7个区间(interval) (图1B);1992年, Vollrath等依据对Y染色体自然发生缺失的检测绘制了人Y染色体的缺失图谱,并将其分为43个区间;2001年Tilford等进一步完成了人Y染色体男性特异性区域(male-specific region of the Y chromosome, MSY)的高分辨率物理图谱。 2003年Y染色体基因组测序的完成,初步揭开了Y染色体结构的神秘面纱。Y染色体约含59 Mb的DNA,其中60%位于其长臂(Yq)的异染色体区Yq12。在Y染色体两端的假常染色体区仅占Y染色体基因组的5%,其余的95%为MSY,是由异染色质区和常染色质区组成的嵌合体(图1C、D)。 异染色质通常不含基因而是由卫星序列组成。在MSY中的异染色质可分3区:第一区在中心粒周围,约1 Mb大小;第二区在Y染色体长臂远端(distal Yq,Yq12),约40 Mb,构成Y染色体长臂的大部分;第三区位于Y染色体长臂近端(proximal Yq,Yq11.22) (图1C、D)。 常染色质区由X转位序列(X-transposed sequence)、X退化序列(X-degenerate sequence)和扩增序列(ampliconic sequence)3种典型的序列区域组成(图1D)。X转位序列是由X染色体转移来的,其序列有99%和Xq21相同,此区长度约3.4 Mb,成两个区块分布于Y染色体短臂(Yp)。X退化序列由单拷贝基因(single copy gene)或假基因 (pseudogene) 组成,约有60%～96%的序列与X染色体上的对应区域(X-linked homologue)相似,该区序列成8个区块分布于Yp及Yq,长度为8.6 Mb (图1D)。扩增序列包含了染色体中几乎一半以上的常染色质,散布在Y染色体的长臂和短臂上,全长共10.2 Mb。有8组扩增序列组成以回文结构的形式存在,互为镜像的回文序列相似度高达99.97%。8组回文序列总长度为5.7 Mb,均位于Y染色体长臂上,其中P1～P5位于AZFb区和AZFc区内,P6～P8位于AZFa区和AZFb区之间,AZFa区内无回文序列(图1D、E)。在AZFb和AZFc区共有6种扩增子家族:blue(b)、turquoise(t)、green(g)、red(r)、yellow (yel)、gray(gr)