新型骨架缓控释制剂的研究进展.docxVIP

新型骨架缓控释制剂的研究进展 近年来，缓冲剂的研究已成为国内外医药工业的研究重点。口服缓控释制剂能够降低血药浓度波动,减少给药次数,提高疗效,显著减少可能的药物不良反应,增加患者服药的顺应性;同时口服缓控释制剂开发周期短,技术含量高,经济风险小,且回报丰厚,为制药工业界所重视,是制剂开发中比较活跃的领域。骨架片因制备工艺简单、技术成熟,在口服缓控释给药系统中得到广泛应用。传统的骨架片按制剂骨架材料的不同可分为水溶性骨架片(water-soluble matrix tablet)、肠溶性骨架片(intestine-soluble matrix tablet)、蜡质骨架片(wax matrix tablet)、不溶性骨架片(Insoluble matrix tablet)、亲水凝胶骨架片(Hydrophilic gel matrix tablet)。与一般骨架片相比,新型骨架片主要是在制备工艺方面进行了改进,其中涉及的释药机制和缓释材料研究近年来均取得一定的发展。以下就新型骨架缓控释技术的研究进展加以概述。 1 多层骨架片治疗慢性生物利用过程中的释放问题 1.1多层骨架片(multi-layered matrix tablet)这类骨架片通常分为主药层和屏障层两部分,主药层和屏障层相对位置可灵活搭配。比较多见的为三层骨架片,此制剂上下两层均为屏障层,中间为主药层,屏障层可为亲水性材料或疏水性材料,具体可根据药物的性质及释药要求来选择。一般而言,通过两个亲水性屏障(H)夹疏水性主药层(M)即HMH型,或两个屏障层分别为亲水性和疏水性即HML型,既可实现药物的零级释放,也可以是两个屏障层都是疏水屏障层即LML型。 多层骨架系统(如图1)控制释药方式有以下两种:一是通过骨架材料的性质,控制基质的水合速度及扩散速度;二是调整药物与溶出介质的接触面积。屏障层能降低活性药物与溶出介质的接触面积,通过调节屏障层的面积和用量来调节释放速度。除此种多层骨架片外,为了解决速释部分和控释部分的释放问题,Lee BJ等研制的一种双载药骨架片,此类的片芯和厚包衣层均载有药物。Bettini R等以左旋多巴为模型药,研究3层片的体外释放行为。组成片剂的3层辅料不同,释放机制分别为膨胀型(S)、溶蚀型(E)和降解型(D),各层均含有主药,但含量有所不同。保持各层的处方组成不变,仅调整各层的相对位置得到不同的设计组合,体外试验可得到不同的药物释放曲线。 1.2生物黏附骨架片(biological adherency matrix tablet)胃肠道的转运过程对药物的体内释放行为和吸收效应起关键性的作用。因而,延长释药体系在胃肠道内的滞留时间,是改善缓控释制剂的有效手段。但因为胃排空,小肠蠕动过快等原因而只用设计时间的一半便到达结肠,造成生物利用度偏低和血药浓度下降。生物黏附骨架片利用黏膜的生理特点及黏附剂等,通过溶胀、氢键、疏水键、黏液等的综合作用使药物与黏膜紧密黏合并维持相当长的时间,体外溶出试验表明,在胃液中此类片剂的粘附力可保持24 h以上。 1.3结肠定位骨架片(colon localization matrix tablet)食物在结肠部位的滞留时间一般为1～3d,将在结肠部位有吸收的或胃消化酶对其有破坏作用的药物制成结肠定位骨架片,不仅可以解决药物在体内的停滞时间的问题,还可以获得缓控释释放。现研究较多的成熟方法是,采用可被结肠中细菌或其产生的酶特异降解的材料为药物载体制备骨架片,从而达到药物在结肠中定位释放,可称之为菌群释药系统。现已有多种辅料应用其中,结肠定位骨架片的前景广阔,临床价值也非常巨大。如果胶钙(calcium pectinate)和酰胺化果胶(amidated pectins)等,Ahrabi SF等人用二维拉丁方设计实验,制备了这两种骨架片。以γ-闪烁扫描仪为追踪手段,考察了从口到结肠各消化道的消化液及酶对片剂的刺激及药物在各阶段的释放情况,并研究加入其它辅料扩大果胶载药量的可能性。结果显示,两种骨架片均仅在结肠特异溶解。与果胶钙相比,酰胺化果胶对结肠特异降解酶较敏感,且较坚硬。EC的加入可提高片剂的坚硬度及载药量。 2 高效液相骨架片释放 骨架片的药物释放度、不仅和基质的性质、比例有关,也和药物的特性、释放介质等有关;片剂的表面积的大小也是重要因素,表面积的大小决定了溶蚀的速度,直接影响到药物的释放。 2.1立体几何外形骨架片(geometric matrix tablet) 片剂传统上为双凸扁圆形,近年来这一传统已被打破,涌现出许多异型片,如长椭圆形,三角形、菱形、半球形、圆柱形等多种片剂。研究表明,因片剂的径向释放度和轴向释放度的不同,表面积大小对释放行为的影响很大,以三角形片的释放最佳。 2.2具孔骨架片(donut-s