缓控释制剂技术在心血管药物中的研究进展.docxVIP

缓控释制剂技术在心血管药物中的研究进展 心血管疾病已成为威胁人类健康的主要疾病之一。大约30%的世界死亡是由心血管疾病引起的。根据心血管疾病的发病昼夜变化规律, 研究可以长时间平稳起效或者可以“爆破式”起效的心血管缓控释药物制剂已经成为心血管药物制剂中的主要趋势。近年来, 国内外研究开发了各种缓释和控释制剂, 如片剂 (包括骨架型, 渗透泵型, 脉冲片) 、胶囊、微丸微囊和脂质体等剂型, 使心血管病患者用药达到了24 h稳定治疗效果。综述如下。 1 热压药制备高效基因型化合成药的研究 骨架型缓释片是临床上使用较多的口服缓控释制剂种类之一, 常见的有溶蚀型、亲水凝胶型、不溶型骨架片。Phaechamud T等优选辅料壳聚糖、乳糖和黄原胶比例为1∶6∶1采用直接压片法制备了盐酸普萘洛尔缓释三层片, 释放行为符合零级动力学。Siahi MR等以水溶性药物盐酸维拉帕米为模型药物, 使用HPMC, 西黄蓍胶, 阿拉伯胶压制了三层片。药物动力学研究表明, 药物释放机制主要为Fickian扩散。Gohel MC等采用正交实验法优选最佳辅料含量为Eudragit RS PO/RL PO (30%W/W) , HPMC K4M (10%W/W) , PEG 4000 (15%W/W) , 使用直接压片制备盐酸维拉帕米12 h缓释片。Gil EC等使用天然葡聚糖, HPMC, 十六醇 (68∶17∶15) 作为辅料制备盐酸普萘洛尔控释片, 符合Higuchi模型。高迎春等采用均匀设计法筛选卡托普利混合骨架片的处方 (最优处方为HPMC K4M用量20%, Compritol 888用量为30%) , 并采用直接压片工艺制备卡托普利混合骨架片, 释放特征为:30%Q2 h35%, 50%Q5 h60% , Q10 h80% 。柳晨等以羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 为骨架材料, 用粉末直接压片法制备阿司匹林缓释骨架片, 其体外释药均符合Higuchi方程。吴雪钗等用喷雾干燥法将硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮制成固体分散物, 再加入羟丙基甲基纤维素等制得硝苯地平缓释片, 体外累积释放度2, 4, 8 h分别为38.0%, 61.7%, 74.4%。 2 硝苯地平的应用 渗透泵药物制剂是一种以药片内外的高渗透压差为推动力, 使药物以零级速率释放的体系。叶琳琳等研制了单室单层硝苯地平口服渗透泵片, 所确定的最优片芯配方为 (以片为基准) :硝苯地平30 mg, 环糊精98.3 mg, 聚环氧乙烷10 mg, 聚乙烯吡咯烷酮21.25 mg, 渗透活性物质140.4 mg;最佳孔径为500 μm。制备的硝苯地平口服渗透泵片在21 h内该渗透泵制剂形态稳定, 具有良好的零级释放特性。并进一步以盐酸维拉帕米为模型药物直接压片, 用醋酸纤维素、PEG1500包衣, 制备了口服渗透泵片, 通过考察渗透泵片体外释药各过程的速率, 发现盐酸维拉帕米口服渗透泵制剂的释药过程符合零级动力学。Liu等研制了硝苯地平夹芯渗透泵片, 片芯有3层, 中间层是推动层, 由PEO, KCl和微晶纤维素 (MCC) 组成, 药物层由硝苯地平、PEO, KCl和MCC组成。当释药小孔的孔径为0.50～1.41 mm时, 药物的释放速率最佳, 可持续恒速释药达24 h之久, 且释药速率不受胃肠道pH值的影响。在美国已上市的维拉帕米渗透泵片 (Covera-HS) , 用醋酸纤维素, 羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇 (PEG3350) 包衣, 市场反应良好。 3 体外溶出条件作用 随着时辰药理学研究的深入, 抗高血压病和治疗其他突发的心血管疾病的药物要求能适应发病的节律性特点, 提供相应节律性的有效血药浓度的给药模式:定时爆破式给药的脉冲式系统。邹豪等用压包衣技术制备维拉帕米脉冲控释片, 通过体外溶出的方法考察脉冲控释片的时滞, 结果发现介质的酸碱度不影响制剂的控时效果;粘度越大的介质, 释药时滞也越大。包衣用量增加、控时层中亲水性成分PEG6000含量减小、控时层中PEG类型的分子量的增加, 均能使药物释放滞后时间明显增大;包衣颗粒大小对控时效果基本没有影响。溶出条件作用因素的考察为进一步的体内研究奠定了基础。范田园等以盐酸地尔硫为模型药物, 以疏水性物质巴西棕榈蜡、蜂蜡为包衣材料, 采用压制包衣法, 制备滞后时间分别为2, 4, 6 h和8 h的盐酸地尔硫的脉冲释放片剂。又以阿司匹林为非水溶性模型药物, 采用乙基纤维素和丙烯酸树脂L (S) 的乙醇滚转包衣法制备阿司匹林脉冲片剂。 4 ph和溶出介质对药物的影响 薄膜包衣技术成功应用于控释系统药物。Garg A等研究了不同制剂因素对盐酸普萘洛尔释放的影响。普萘洛尔使用直接压片法, 并用不同浓度的乙酸纤维素和丙三醇包衣。包衣后在水中沉淀, 在不同温