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骨转移相关机制的研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤之一。近年来，发病率在女性肿瘤中占据第一位。骨骼是乳腺癌最常见转移靶部位之一, 大约有70%乳腺癌患者会发生骨转移。关于肿瘤转移分子机制, 19世纪英国Paget提出的“土壤和种子”学说已得到广泛认可, 认为靶器官内适宜血液中播散的肿瘤细胞生存微环境是肿瘤发生的必要条件。目前许多研究证据表明, 肿瘤转移取决于骨微环境提供的生长支持和癌细胞对这一环境的适应能力。骨微环境包括细胞外基质和细胞, 如成骨细胞、破骨细胞、基质细胞、内皮细胞、造血细胞等, 这些细胞可以产生多种因子, 促进肿瘤细胞生长和骨转移进程, 而乳腺癌细胞也释放多种因子并与微环境内细胞相互作用, 进而造成对骨结构的破坏。本文就骨髓微环境内各种细胞和相关因子在乳腺癌骨转移机制中的作用作一综述, 为今后发展抑制乳腺癌骨转移方法提供参考。 1 破骨细胞激活 骨是一动态平衡结构, 要通过不断重塑来适应活动和负荷的要求, 并在此过程中维持体内钙水平稳态。骨质吸收和沉积是一严格调控过程, 主要有成骨细胞、骨细胞和破骨细胞等3种细胞协调作用。成骨细胞来源于骨髓间充质干细胞 (BMSC) 。它们合成新的骨基质, 如胶原蛋白和非胶原蛋白, 也参与骨基质的矿化作用。在给予骨形态发生蛋白 (BMP) 和局部生长因子刺激后, BMSC增殖并随后分化为成骨细胞。在形成新的骨基质之后, 成骨细胞要么凋亡, 要么变为骨细胞沉积于骨组织中。Bodenstine等最近报道将成骨细胞与乳腺癌细胞共同注射于小鼠股骨内, 发现前成骨细胞MC3T3-E1能够促进乳腺癌生长。Bussard等经体内和体外研究发现, 成骨细胞在乳腺癌细胞作用下能释放一些炎症因子, 且这些炎症因子有助于骨转移的乳腺癌细胞的侵袭和生存, 同时能促进破骨细胞生成, 加重对骨的破坏。 破骨细胞参与骨质吸收过程, 来源于骨髓内单核细胞。成骨细胞分泌的核因子κB受体活化因子配体 (RANKL) 与单核细胞表面的核因子κB受体活化因子 (RANK) 受体相结合, 并在巨噬细胞集落刺激因子存在的情况下, 促进一些单核细胞的融合, 以形成多核破骨细胞。活化的破骨细胞通过其膜表面的整合素αvβ3、αvβ5结合到骨基质, 同时分泌一些溶酶体酶等来降解骨。Mundy于1997年首先提出骨转移恶性循环理论, 即肿瘤细胞和破骨细胞之间相互作用不仅会激活破骨细胞并破坏骨, 也会导致肿瘤细胞生长和侵袭性变化;在此过程中, 肿瘤细胞分泌的甲状旁腺激素相关肽 (PTHrP) 使成骨细胞开始分泌RANKL, RANKL激活破骨细胞后导致骨溶解, 而溶解骨会释放出一些生长因子, 如骨转化生长因子 (TGF) -β和胰岛素样生长因子 (IGF) -1;这些生长因子会和肿瘤细胞表面的受体结合, 通过Smad和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 等信号通路促进肿瘤细胞增殖和更多PTHrP产生。 破骨细胞大量表达的整合素αvβ3, 在破骨细胞介导的溶骨性骨转移过程中发挥重要作用。整合素αvβ3参与抑制乳腺癌细胞死亡的信号调控, 通过与骨基质蛋白结合, 能提高转移到骨的乳腺癌细胞的存活率。整合素αvβ3还可与骨中骨唾液蛋白等细胞外基质蛋白的三肽结构结合, 并能介导乳腺癌细胞与骨小梁发生黏附, 调节乳腺癌细胞转移和可能发生的侵袭作用。Harms等研究发现, 整合素αvβ3抗体 (S147) 抑制MDA-MB-231细胞的骨转移, 可起到预防乳腺癌骨转移的作用。 2 治疗乳腺癌细胞增殖 其他类型细胞也参与了乳腺癌骨转移骨髓微环境的形成。这些细胞大体上可分为基质细胞和瞬态细胞两类。BMSC属于基质细胞, 可分化为脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞。研究发现, BMSC为造血细胞和肿瘤细胞的生存、增殖和分化提供了支持。研究发现, BMSC能通过中心细胞样细胞 (CCL) 5-中心细胞样细胞受体 (CCR) 5信号通路促进乳腺癌迁移, 以及以依赖单核细胞趋化因子受体 (CXCR) 2的方式促进乳腺癌迁移。还有, BMSC在成骨分化过程中有一系列细胞因子分泌水平变化, 其中CCL2可能对乳腺癌迁移起到促进作用。BMSC与乳腺癌相互作用后, 能促进乳腺癌细胞增殖, 还能降低乳腺癌细胞E-钙黏素的表达, 这可促进乳腺癌进展, 也有可能为转移到骨髓的乳腺癌细胞提供保护, 并与其在骨髓中休眠有一定的关系。另外, 有研究发现, 脂肪细胞可分泌肿瘤坏死因子 (TNF) -α、IL-6和瘦素 (leptin) , 均能刺激骨质吸收, 同时抑制成骨细胞增殖。脂肪细胞分泌的多种细胞因子也参与乳腺癌细胞增殖、侵袭以及转移到骨髓后的存活和血管生成过程。 研究表明, 基质细胞衍生因子 (SDF) -1α/CXCL12在乳腺癌细胞和骨髓相互作用机制中的重要性越来越受到重视