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树突状细胞-cik细胞在肾癌治疗中的应用 肾癌占全身肿瘤的3%。肾癌有几种药物基因，对放疗和化疗不敏感。目前早期肾癌仍以手术治疗为主, 经手术治疗后5年生存率可达95%, 但近一半的肾癌患者首诊时已属晚期或有远处转移, 约50%的患者术后复发或转移, 故转移性肾癌预后较差, 中位生存时间12个月, 5年生存率10%。长期以来对于手术无法切除的晚期肾癌治疗及如何预防根治性切除术后肿瘤的复发缺乏有效的方法。随着生物技术的发展, 肾癌免疫治疗呈现出可喜的疗效, 在肾癌的发病机制中生物免疫机制在其自然病程中起着重要作用。生物免疫治疗是肾癌术后重要治疗手段, 其治疗肿瘤为通过激发和增强机体的免疫力, 从而达到控制和消灭肿瘤。肾癌的生物免疫治疗除了以前的IL-2、IFN-α等为代表的细胞因子外, 以树突状细胞 (DC) 、细胞因子诱导的杀伤细胞 (CIK) 为代表的过继细胞免疫治疗越来越受到关注。DC是目前已知功能最强的专职抗原呈递细胞, 而CIK细胞杀伤肿瘤活性具有非主要组织相容性复合体限制性。DC与CIK是肿瘤免疫治疗的两个重要部分, 前者识别病原, 激活获得性免疫系统, 后者通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞。本文将对DC+CIK治疗在肾癌方面的研究予以综述。 1 细胞生物学特性 DC由Steinman等于1973年发现, 因其成熟时细胞表面伸出膜状或刺状突起而得名。DC的前体细胞为CD+34或CD+14细胞, 存在于人骨髓、脐血中的CD+34或CD+14细胞, 体外添加GM-CSF和TNF-α的培养条件下可发育成DC, DC主要分为髓系DC和淋巴系DC, 髓系DC包括CD+34干细胞来源的DC、单核细胞衍生的DC等。 人体内抗原递呈细胞中功能最强的细胞为树突状细胞, 它能分泌如肿瘤坏死因子等多种细胞因子, 诱导细胞毒性T细胞, B细胞活性受影响, 体液免疫应答受活化, 在机体抗肿瘤免疫 (细胞+体液免疫) 中起到很大作用。DC主要通过以下机制发挥抗肿瘤作用: (1) 诱导产生大量效应T细胞; (2) 趋化效应T细胞迁移至肿瘤部位; (3) 维持效应T细胞在肿瘤部位的长期存在; (4) 分泌IL-12、GM-CSF、IL-1β、IFN-α等细胞因子; (5) 抑制肿瘤血管生成;与正常人相比, 肾癌患者血液中DC和CD+28、CD8+、T细胞量较低, 通过静脉滴注DC可有效缓解病情。 2 cik细胞的作用机制 在体外CIK细胞是由骨髓或血液的单个核细胞经与多种细胞因子共同培养获得。CIK细胞是细胞因子诱导的杀伤细胞, 它是一类非T细胞受体限制性或非主要组织相容性复合物的免疫活性细胞, 其主要效应细胞为CD3+、CD+56T淋巴细胞, 因为细胞因子相互作用, 杀伤细胞被激活后出现更好的增殖及杀伤活性。目前研究显示CIK主要通过多种途径发挥抗肿瘤作用: (1) 细胞因子活化杀伤细胞能直接杀伤肿瘤细胞:它通过释放穿孔素/颗粒酶等相关毒性颗粒, 肿瘤细胞裂解; (2) CIK细胞释放的大量细胞因子:如IFN-γ、TNF-α、IL-2等, 它们直接对肾癌细胞抑制, 间接调节机体免疫力杀伤肾癌细胞; (3) 细胞因子活化杀伤细胞可诱导肾癌细胞的凋亡坏死:它通过表达Ⅱ型跨膜糖蛋白与肾癌细胞膜表达的Ⅰ型跨膜糖蛋白结合, 引起肾癌细胞凋亡; (4) CIK细胞回输后可以激活机体免疫系统, 提高机体的免疫功能。CIK细胞具有以下优点:增殖速度快, 杀瘤活性高, 杀瘤谱广, 对多重耐药肿瘤细胞同样敏感, 能抵御肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-Fas L凋亡, 对正常骨髓造血影响轻微, 因此, CIK细胞在肾癌的生物免疫治疗中具有广阔的应用前景。 3 dc-cik联合治疗肾癌的机制探讨 DC与CIK是肿瘤免疫治疗的两个重要部分, 前者识别病原, 激活获得性免疫系统, 后者通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞。CIK细胞是由多种细胞因子诱导的非特异性杀伤细胞, 能分泌多种细胞因子 (如IL-4、IFN等) , 且具有部分比LAK、CD3AK细胞更强的杀伤活性。而临床研究中发现有些肾癌患者进行生物免疫细胞治疗时, 效果欠佳, 考虑免疫效应细胞对肾癌细胞产生相关抵抗, 这与肾癌功能性的树突状细胞缺乏有关。树突状细胞活化细胞毒性T细胞的过程中起着非常重要的作用, 因此, 将DC-CIK联合治疗肾癌, 将有助于解除肾癌患者T细胞的免疫无能, 从而发挥协同抗肿瘤作用。有文献报道应用DC或CIK细胞治疗肾癌, 而DC-CIK联合治疗肾癌的报道则较少。目前有关DC增强CIK的杀瘤活性的机制还未完全清楚, 可能有以下3点: (1) 树突状细胞通过主要组织相容性复合体分子提呈肿瘤抗原供细胞因子活化杀伤细胞上的TCR特异性识别结合或Anti-CD3Mc Ab