2-啶氧基-n-芳基苄胺类化合物对乙酰乳酸合成酶的抑制活性.docxVIP

2-啶氧基-n-芳基苄胺类化合物对乙酰乳酸合成酶的抑制活性 在植物生长过程中，乙酸钠或乙酸钠（als）或乙酸钠（ahas）的异构性和高蒸发效率可以实现。两个分子的c-o酸或一个分子的c-o酸u，通过多个反应合成侧链氨基酸氨基酸、亮氨酸和异晶酸。对于以gas活性为目标的异丙醇酸，即使是以las为目标的异丙醇酸，也会停止对侧链氨基酸的合成，从而影响蛋白质合成和植物生长。为了抑制dea活性所需的外源物质浓度较低，因此，以als作为最佳药物产品的最佳替代品，目前还没有发现任何防病毒药物明显优于抑制als药物。目前，已经开发出10多种抗药性药物，它们的结构类型不同。其中，磺酰胺、咪唑酮、丁基丁基和丙烯酸磺酸等10种类型。由于长期使用特定的添加剂，杂草可以抗药性驱蚊剂或对作物造成药物损害。因此，需要设计新的结构特征的抗药性抗剂。关于als剂的结构关系（尤其是磺酰胺、咪唑酮、丁基磺酸和磺酰胺）的结构效率[6.11]和疗效模型的报告对优化现有als剂的结构性质和降低生产成本具有一定的指导作用。 本文主要介绍一种新类型化合物:2-嘧啶氧基-N-芳基苄胺类化合物的ALS抑制活性的QSAR研究,其骨架结构如图式1所示.该类化合物由本课题组自行合成,选取其中58个2-嘧啶氧基-N-芳基苄胺类化合物(见表1),并对这些化合物进行了ALS抑制活性的生物测试.相应的构效关系研究工作包括建立2-嘧啶氧基-N-芳基苄胺类化合物及其ALS抑制活性的比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)模型. 1 基于sybyl的算法 本工作采用Tripos公司Sybyl分子设计软件(第6.9版),该软件的运行环境是:SGI-Origin 300服务器和IRIX 6.5版的操作系统. 用于构效关系研究的方法有多种,本工作采用了Sybyl软件中的比较分子力场分析[Comparative Molecular Field Analysis(CoMFA)]和比较分子相似性指数分析[Comparative Molecular Similarity Indices Analysis(CoMSIA)]两种方法,开展相关的研究工作. 1.1 als抑制剂活性的表征 本工作中58个2-嘧啶氧基-N-芳基苄胺类化合物见表1,它们的ALS抑制活性半数有效抑制浓度(EC50值)由高粱水培法测得.在三维定量构效关系研究中以―lg EC50表示ALS抑制活性.由于化合物具有相同的骨架结构,所以活性之间应具有较好的可比性. 1.2 als抑制剂分子库的构建 确定模板分子的活性构象是CoMFA和CoMSIA分析的首要步骤.选取其中活性最高的化合物(No.42化合物):2-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶)氧基-6-氟-N-苯基苄胺(如图式2所示). 利用SYBYL 6.9软件中的sketch molecule程序构建该化合物的三维结构,用分子力学进行优化,得到该分子结构的初始构象.然后使用随机搜索(random search)方法进行构象搜索,随机搜索的参数设置为最大循环次数1500次,最多构象数为1000,能量阈值设为42kJ/mol,RMS阈值设置为0.005 nm.能量优化计算的参数设置为:Powell优化方法,Tripos力场,GasteigerHuckel电荷,能量梯度小于0.21 k J·mol―1·?-1,最大循环次数为10000次.按照设定条件对第42号化合物进行构象搜索,得到该化合物的合理低能构象,如图1所示将其作为模板分子,其它化合物在此基础之上进行取代基变换再优化而得,从而构建分子库.根据已有的ALS抑制剂药效团模型和我们结构优化的经验,两个苯环都应该是药效团.因此选取图式2结构中带*标记的原子所构成的片段为叠合点,表1中其余57个化合物以这些叠合点进行骨架叠合,以使两个苯环都可以很好地叠合,叠合结果如图2所示. 1.3 在先氧化作用下的活性和静电场的响应 选取表1中编号为1至52的化合物组成训练集,编号为53至58的化合物组成测试集,进行ALS抑制活性的3D-QSAR研究.在Co MFA中分子力场指立体场和静电场.本研究工作中,以三种不同移动步长0.15,0.20和0.25 nm分别进行了计算.对每种移动步长,选用sp3杂化的C+作为探针原子,采用Tripos标准力场,阈值设为30 kJ/mol,其余各项参数均为系统默认值,交叉验证选用“leave-one-out”模式,得到对应的最佳成分数和交叉验证系数(见表2).随后通过非交叉验证进行回归计算,建立相应的CoMFA模型.最后将活性与静电场和立体场的相互关系用系数等势图显示. 1.4 不同步长下的理论模型 CoMSIA从立体场(R)、静电场(Q)、疏水场(L)、氢键给体场(D)和氢键受体场(A)来考虑化合物