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已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）

二O一九年十一月

目录

一、概述 2

二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 3

三、变更原料药生产工艺 5

四、变更制剂处方中的辅料 9

五、变更制剂生产工艺 22

六、变更原料药生产场地 28

七、变更制剂生产场地 31

八、变更制剂所用原料药的供应商 37

九、变更生产批量 38

十、变更注册标准 42

十一、变更包装材料和容器 46

十二、变更有效期和贮藏条件 52

十三、增加规格 54

附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 56

附录二、属于治疗窗窄的部分药物目录 65

参考文献 67

名词解释 69

著者 69

一、概述

本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。重大变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更。中等变更是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜在不利影响的变更。微小变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更。

药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和

贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。

二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则

（一）持有人是变更研究的主体

持有人应对药品的研发和生产、质量控制、产品的性质等有着全面和准确的了解。当考虑进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对药品的影响，针对变更开展相应的研究工作，并对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

（二）全面评估变更对药品产生影响的程度

药品处方、生产工艺、场地、批量、质量标准等某一个方面的变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。

药品发生变更后，需通过全面的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，包括化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等各方面的影响。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质、变更对药品影响程度等综合考虑确定。当体外研究结果无法准确判定变更对药品的影响时，需考虑进行体内研究，以综合评估变更

对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。严格意义上讲，变更前后并不必须保持完全一致，但需保持等同、等效，即药品质量具有可比性、临床等效。

（三）关于研究用样品的考虑

已上市化学药品药学变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用生产规模样品等中试以上规模的样品。

在考察变更后产药品的质量时，建议可以与参比制剂进行对比研究，各项研究应符合相关指导原则要求。参比制剂应符合国家药品监督管理局发布的相关要求。如果变更前的药品是按照质量和疗效与参比制剂一致的技术要求批准上市的，可以考虑与变更前样药品进行药学对比研究。对于需要进行BE研究的，BE研究通常建议与参比制剂进行。

（四）关联变更

药品某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产场地变更、批量变更往往同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方变更可能伴随或引发药品质量标准变更，增加规格可能会调整处方等。本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。

对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不同类别，可按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，