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从rgc的病理改变探讨青光眼的发病机制

明光是世界上最重要的盲性疾病之一。全球大约有7千万名青光眼患者,每年约有7百万患者因青光眼导致双目失明。据不完全统计,仅中国就有940万名青光眼患者,其中56%为单眼盲,19%为双眼盲。青光眼流行病学调查资料表明,在中国的青光眼患者中,以原发性开角型和闭角型青光眼占多数,且随病变发展严重影响患者的生活质量。

青光眼患者的主要临床症状包括视神经乳头凹陷的扩大、视网膜神经节细胞(retinalganglioncells,RGC)的凋亡、进行性的视野缺损,最终导致失明。眼压异常升高是青光眼发病过程中的主要危险因素。通过药物或手术降低眼压是目前治疗青光眼的惟一有效措施。降低眼压对于延缓青光眼的病变进程有明显效果。然而,青光眼患者视野的损害并非仅与眼压升高有关,单纯降低眼压有时并不能完全制止青光眼的病变进程。由此表明眼压并非青光眼的惟一致病因素,同时也有其他因素的参与,尤其是RGC的病理改变和凋亡机制在青光眼的发病过程中起重要作用。因此,探讨青光眼的发病机制,进而研制保护RGC的药物,则是防治青光眼的重要任务。

人们对青光眼的发病机制提出了许多假说,但迄今尚未见任何假说可以充分解释青光眼的各种病理改变。目前已经提出的各种假说中,较为有意义的为谷氨酸引起的毒性作用、神经营养因子的中断、血液供应的异常、反应性胶质细胞的活化及一氧化氮的毒性作用。这些病理改变最终将导致RGC的凋亡,并引发青光眼。

一、nmda的缺失

1.谷氨酸对RGC的损伤:人体产生过多的谷氨酸对神经细胞具有明显的毒性。青光眼患者受损的RGC可能释放大量的谷氨酸而杀伤其他正常的RGC,后者再释放更多的谷氨酸而损伤周围的RGC,如此恶性循环,周而复始,造成更多RGC的损害。由此可见谷氨酸的毒性作用可能是青光眼性RGC凋亡的主要原因。

欲证明谷氨酸与青光眼的发病有关,必须提供谷氨酸损伤RGC的证据。动物实验研究结果表明,谷氨酸及其衍生化合物对鸡、鼠、猪等动物的RGC均有毒性作用,且与对其他神经元的毒性作用相似,即在激活RGC的同时,导致过量的钙离子内流而引起RGC的凋亡。类似的毒性作用在活体实验中也得到证实。对血眼屏障尚未发育健全的新生小鼠或大鼠注射谷氨酸盐可使视网膜内层特别是RGC层破坏。在大鼠皮下注射谷氨酸盐可引起与青光眼相似的视神经乳头凹陷扩大。

最近的研究发现,口服大量的谷氨酸盐对视网膜有损害,将造成大鼠的RGC凋亡。除全身给药外,直接将谷氨酸或衍生物施于视网膜附近也可造成RGC损伤。在成年大鼠或兔眼玻璃体内注射谷氨酸盐或N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)可在RGC层造成与剂量相关的细胞凋亡,但不引起视网膜外层的损伤。这种毒性作用可被NMDA受体的拮抗作用所阻断。RGC的丢失与视力的损失相关联。在大白鼠玻璃体内注射NMDA可造成视力的损害,这种损害可因用MK801治疗而减轻。

其他可以升高视网膜谷氨酸浓度的方法也可以引起RGC凋亡。在体外培养的大鼠和猪的RGC试验中阻断谷氨酸的转送(如用转送的抑制剂L-trans-pyrolidine-2,4-dicarboxylicacid或L-ther-3-hydroxyasparticacid),抑制细胞外多余谷氨酸的清除,就会产生细胞的毒性作用。在活体实验中以细胞生物学和药理学的方法阻断谷氨酸的转送,均可增加玻璃体内谷氨酸水平而杀伤RGC。

2.青光眼患者玻璃体内的谷氨酸浓度:最初将谷氨酸与青光眼的发病联系在一起的原因是原发性开角型青光眼患者和高眼压猴的玻璃体内谷氨酸浓度异常升高。在遗传性原发性青光眼的狗玻璃体中谷氨酸浓度亦增高。遗憾的是,最近许多研究均无法验证上述结果。Carter-Dawson等的实验结果表明,在组织形态和视觉功能均出现损害的猴青光眼玻璃体中谷氨酸水平并未升高;这与Honkanen等报告的青光眼患者玻璃体中未发现谷氨酸浓度增高的结果一致;在长期高眼压大鼠的玻璃体中,谷氨酸浓度也未明显升高。这些近期与早期研究结果之间的分歧很难解释。但许多早期的研究结果均源于同一实验室,其结果的真实性与可靠性尚待证实。因此对上述研究结果的评价应持慎重态度。

尽管谷氨酸水平在青光眼患者或动物模型的玻璃体中未见升高,但并不等于谷氨酸未参与青光眼的发病机制。在视网膜中,被释放的谷氨酸迅速被视网膜细胞特别是Müller细胞所吸收,因此,在玻璃体中也许检测不出谷氨酸的增加。在Müller细胞中,多数谷氨酸被转变为谷氨酰胺。在猴青光眼的Müller细胞中,谷氨酰胺的水平升高。这一结果与青光眼患者视网膜释放过多谷氨酸的假说一致。另外,青光眼患者谷氨酸的运载体可能受损。有人发现青光眼患者和大鼠的视网膜中谷氨酸的运载体EAAT-1的水平降低,后者可能使已释