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雄黄的抗肿瘤作用

中医中硫醇的使用可以追溯到公元前200年的神农本草经。它通常单独使用或用作解毒、谋杀、除湿、祛痰、疟疾和抗炎药物。在2010版《中华人民共和国药典》中以雄黄为主的方剂就有22种。目前,砷剂已普遍为西方医学所接受,作为一线化疗药物治疗癌症。雄黄(Realgar,As4S4)是一种含砷的硫化物,作为一种中药砷剂已有上千年的历史。近年来,雄黄治疗血液系统疾病、恶性淋巴系统疾病取得了明显的疗效,引起人们广泛的关注。雄黄的传统制备方法包括酸提、煅烧,膜分离,以及机械研磨等,然而这些方法炮制的雄黄水溶性低、胃肠道吸收差、毒性高以及生物利用度低(在人体中的生物利用度只有4%)的缺点严重限制了它的临床应用。因此,本文从雄黄的临床应用出发,探讨雄黄的传统与现代炮制方法,为基于雄黄临床应用的炮制方法提供新的思路。

1t-pa间相互作用

近年来,以含砷药物为主的基础实验及临床应用的大量研究成果引起了国内外对于含砷药物的极大兴趣。在中药雄黄诱导卵巢癌细胞凋亡及血管生成的作用研究中,发现雄黄可通过诱导卵巢癌细胞凋亡、阻止血管生成、抑制细胞DNA的合成等多种途径发挥抗肿瘤作用。同时含雄黄的复方黄黛片含药灭活兔血清可明显抑制NB4细胞株的生长,抑制作用呈一定的浓度、时间依赖性,还可诱导NB4细胞株发生凋亡。另外,复方黄黛片治疗的204例急性早幼粒细胞白血病总结分析后,发现复方黄黛片治疗效果好,毒性低,其效果优于目前临床使用的化疗药物。纳米雄黄悬浮液能抑制SiHa细胞增殖以及诱导细胞凋亡的作用,这种机制可能与下调HPV16E6/E7基因的表达有关。纳米雄黄粉末诱导的U937细胞NRP可以减少SIRT1的表达以及p53的活力。Tse等研究发现三氧化二砷,五氧化二砷及碘化砷能诱导凋亡,抑制人类角化细胞增殖。雄黄对C6细胞的抑制具有时间和浓度依赖性,凋亡过程中伴有Bax基因表达的增加和Bcl-2、c-myc的降低。

含雄黄的中药复方虽然在临床实践中取得一定疗效,然而作用机理仍需深入探讨。通过砷剂及其它药物联合作用从传统方剂中挖掘有效的复方,阐明其机理,升级为现代剂型,用分子生物学的现代语言来描述复方协同治疗、以毒攻毒、祛邪扶正、辩证与辨病等中医药传统理论已成为一种新的研究模式。雄黄-青黛中药复方[雄黄(As4S4),靛玉红(青黛)和丹参酮IIA(丹参)]对急性早幼粒细胞性白血病小鼠模型中每种成分的各自功能及协同作用,发现三者合用能最大限度地延长急性早幼粒细胞性白血病小鼠模型的成活时间,这三种成分之间的协同作用还表现在诱导白血病细胞的分化,中止白血病细胞于G1/G0期等方面,特别是靛玉红和丹参酮可促进白血病细胞对四硫化四砷的摄取,从而在分子水平上阐明了中医复方黄黛片治疗白血病的多成分多靶点作用机理。在使用雄黄和伊马替尼对慢性粒细胞白血病协同作用研究表明,雄黄能显著增强伊马替尼的作用而产生协同效应,两种药物联合使用能明显延长慢性粒细胞白血病小鼠的生存期,该方法有望用于人慢性粒细胞白血病治疗的前瞻性临床研究。另外,使用全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗新发急性早幼粒细胞白血病的长期临床疗效和安全性研究,结果表明全反式维甲酸和As2O3联合治疗的85位急性早幼粒细胞白血病患者中,80例患者完全缓解,其中76例处于长期无病生存状态,五年无事件生存率达89.2%,总生存率达91.7%,这也是迄今为止。急性早幼粒细胞白血病或其他急性髓系白血病患者疗效最好的临床报告。另外,雄黄和STI571联合治疗慢性粒细胞性白血病的分子、细胞和整体动物水平的机制。使用三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病作用靶点的分子机制,发现癌蛋白PML-RARα是砷剂治疗APL的直接药物作用的分子靶点,这一研究成果不仅完善了APL靶向治疗的理论基础,而且对于其它类型白血病和实体瘤的分子靶向治疗研究也具有十分重要的指导意义。系统生物学与中医理论研究方法的互补结合,将极大的推动我国中医药走向世界的步伐。

20版我国高等地区的制剂方法

传统的雄黄入药炮制方法记载于《神农本草经》,此后沿用的炮制方法有干研法、水飞法、煮法、熬法、油煎法、复制法、火飞法等,其中历时最久的方法当属汉代的干研法和宋代的水飞法,2010版中华人民共和国药典规定的炮制方法是水飞法。这些炮制方法目的主要在于净化、制粉、减毒和改变功效的作用。

2.1最佳工艺条件的确定

雄黄水飞炮制工艺的优化后可使炮制品有毒成分含量显著降低。在优选雄黄水飞炮制方法的最佳工艺条件研究中,以加水量、操作次数和干燥温度为因素水平,用正交设计对炮制条件进行优选,表明加15倍量水、操作8次、干燥温度40℃是雄黄水飞的最佳炮制工艺。使用干研法炮制雄黄结果表明水洗法除可溶性砷效果与传统水飞法相近,水洗品的毒性均低于干研品和水飞品,约为干研品的1/3左右