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活性维生素d制剂在慢性肾脏病中的研究进展

慢性肾脏疾病（tcd）是危害公共健康的重要疾病。其发病率为欧洲国家的3%10%，女性的发病率高于男性。我国近期流行病学调查显示,CKD总体患病率为10.8%。继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是CKD最常见并发症之一,50%以上进行血、腹透患者伴有此并发症,其确切病因机制尚未完全确定;但都存在肾实质组织减少,内源性1,25-二羟维生素D3合成与分泌减少,从而引起活性维生素D3、甲状旁腺素(PTH)、磷、钙的复杂相互作用并形成一个正反馈循环,加速疾病发展。CKD患者多伴有囊性纤维骨炎和高骨折风险;此外,持续的血钙、血磷升高也刺激血管中膜和内膜发生钙化,由此导致心血管疾病风险的增加。相比低血磷水平(≤6.5mg·dL-1)患者,高血磷水平(6.5mg·dL-1)患者因冠脉疾病而导致死亡的风险高出40%以上(RR=1.41,P0.0005)。因此积极治疗甲状旁腺机能亢进,纠正PTH水平和钙、磷代谢紊乱非常重要。

针对PTH水平升高的问题,临床上主要应用活性维生素D制剂。目前最常用的活性维生素D是骨化三醇(calcitriol),它可显著降低患者的死亡率。但骨化三醇在抑制PTH分泌的同时也可能引起高钙血症,同时加剧已有的高磷血症;而临床上为降低患者血磷水平又常应用含钙的磷结合剂,这将进一步加重钙、磷代谢紊乱。因此寻找更安全、更有效的治疗药物非常重要。20世纪末,雅培公司研发了帕立骨化醇(paricalcitol,商品名:胜普乐,Zemplar),并得到美国FDA批准用于成年人和儿童慢性肾脏疾病继发性甲状旁腺功能亢进的预防和治疗,本文综述其临床药理学及其在成年患者中的临床应用。

结构和作用机制帕立骨化醇分子式:C27H44O3,相对分子质量416.6,化学名称:19-去甲-1,25-二羟维生素D2,化学结构式见图1。帕立骨化醇系合成维生素D2类似物,具有维生素D2甲基团和侧链上的碳原子双键,但无正常环外C19亚甲基,这些与其他维生素D受体激动剂(vitaminDreceptoractivator,VDRA)之间结构上的差异,正是其生物学特性基础。

活性维生素D作用由VDR调节,维生素D与受体配体结合后,从细胞质转移至细胞核;核内VDR经异二聚化与视黄醇类X受体(retinoidXreceptor,RXR)结合形成二聚体,调节核内转录活性。视所结合的VDRA的不同,VDR-RXR二聚体会募集不同的核蛋白作为共激活因子,形成具有不同功能的转录启动复合物,并最终结合至维生素D依赖性基因的启动子区域的维生素D响应元件(VDRE),发挥其基因转录活性。这正是不同VDRA具有不同选择性的分子生物学基础。帕立骨化醇是一种选择性VDRA,它在与VDR的相互作用上与骨化三醇存在相似性;但它同时具有选择性,即帕立骨化醇对甲状旁腺分泌PTH的抑制作用相对较强,而对骨骼和肠道中的钙、磷重吸收的作用则相对较弱。

药效学

1对甲状旁腺的作用帕立骨化醇对甲状旁腺的作用与骨化三醇相似。帕立骨化醇和骨化三醇均可有效抑制PTH分泌,无论是在离体培养的小生甲状旁腺细胞PTH分泌实验中,还是在通过肾大部(5/6)切除术建立的尿毒症模型大鼠的在体实验中,两者对PTH的抑制效果均表现为剂量依赖性帕立骨化醇达到与骨化三醇同样的PTH抑制效果所需要的剂量约是骨化三醇的3倍。

除抑制PTH合成与分泌外,帕立骨化醇和骨化三醇还可抑制甲状旁腺增生。在尿毒症模型大鼠中,甲状旁腺重量在术后一周内会增加40%～50%。腹腔注射帕立骨化醇或骨化三醇7d后,大鼠的甲状旁腺重量均显著小于空白对照组。

2对骨代谢的作用帕立骨化醇对破骨细胞的激活作用低于骨化三醇。以酸性磷酸酶释放作为破骨细胞活性指标,在新生小鼠颅骨的离体培养中,骨化三醇在10-9mol·L-1浓度时即可显著增加酸性磷酸酶的释放水平(P0.05),而帕立骨化醇浓度则要增加到10-8mol·L-1,才能达到类似效果。小鼠骨髓培养物中分别加入10nmol·L-1骨化三醇或帕立骨化醇孵育5d并观察破骨细胞对骨齿质(dentine)的重吸收情况,结果显示帕立骨化醇所引起的骨齿质重吸收面积比骨化三醇少63%(P0.05),提示帕立骨化醇对骨吸收的作用弱于骨化三醇。

尽管帕立骨化醇对破骨细胞的影响比骨化三醇弱,但在对成骨细胞的激活方面,两者并无明显差异。一项离体研究结果表明,在MG-63成骨样细胞中,帕立骨化醇与骨化三醇引起的VDR上调、细胞增殖抑制、以及与转化生长因子β(TGF-β)协同增加碱性磷酸酶活性等方面的表现均相似。此外,两者诱导新骨形成和骨钙素释放的剂量依赖曲线、时相依赖曲线基本重叠。

帕立骨化醇与骨化三醇引起骨钙流失方面的差异随着作用时间的延长而逐渐显现。正常大鼠或维生素D