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制药卫生

【学习要求】

1.掌握制药卫生的重要性；物理灭菌法的特点、基本原理、方法和应用。

2.熟悉制药卫生的基本要求和制剂可能被微生物污染的途径；过滤除菌法、化学灭菌法的特点与应用；洁净室净化标准及其适用范围；常用的防腐剂及适用范围。

3.了解中药制剂的卫生标准；无菌操作法的含义、要求及设备；灭菌工艺有关参数。

第一节概述

一、制药卫生的重要性

药品是一种与人类健康和生命息息相关的特殊商品。只有严格按照GMP要求组织生产，产品符合法定药品质量标准，并且在运输、贮藏、使用等各环节保持质量均一稳定的药品，才能保证用药安全有效。由于药品生产周期长、生产过程中涉及的因素复杂，上述各环节不仅有适合微生物生长的各种营养条件，也有受到微生物污染的各种机会。药品一旦被微生物污染，微生物就有可能在适宜条件下快速生长繁殖，而导致药品变质、疗效降低或者失效，甚至产生一些对人体有害的物质。

2006年7月，青海西宁部分患者使用了安徽某药厂生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗注射液）后，出现过敏性休克、肝肾功能损害等严重不良反应，截至2006年8月中旬，全国16个省市出现93例不良反应和11例死亡的药品不良事件。原因是药厂未经严格验证擅自增加灭菌柜装载量，导致产品染菌。国家食品药品监督管理局要求企业收回“欣弗”药品，依法销毁。并给予没收违法所得，罚款；企业停业整顿，收回企业大容量注射剂“药品GMP证书”；撤销“欣弗”药品批准文号，收回批件的处罚。国家药品监督管理局开始加大力度整顿和规范药品市场秩序，并推出了药品GMP飞行检查这一新思路。

药品质量关系到人的生命安全，同时也关系到企业自身发展，要用严谨、科学的态度从事药品生产，制药卫生是其中重要的一环。

制药卫生主要论述药物制剂微生物学的要求及为达到相关要求所采取的措施与方法，研究如何防止制剂被微生物污染，如何抑制微生物在制剂中的生长繁殖，如何除去或杀灭制剂中的微生物，确保制剂质量，保证用药安全有效。

制药卫生是GMP的一项重要内容，也是药品生产最基本的要求之一；是制剂制备过程中加强文明生产，保证成品质量，防止微生物污染的重要措施。因此，在药品生产全过程中，强化制药卫生意识，制订和落实各项卫生管理制度，多方面采取预防微生物污染的有效措施，对于确保药品质量和人民用药安全有效具有十分重要的意义。

二、中药制剂的卫生标准与检验方法

为了确保临床用药的安全、有效，必须严格控制药品质量，国家有关部门颁布了药品卫生标准，对中药制剂的需氧菌、霉菌和酵母菌、控制菌等做了规定，成为药品生产和质量控制的依据之一。

《中国药典》2020年版四部通则对药物制剂卫生标准的具体要求、检查方法、结果判断依据等均做出了明确规定，为药品卫生的控制提供了法定依据。主要包括以下检查项目：

1.热原检查（《中国药典》2020年版四部通则热原检查法）?热原检查法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。

热原（pyrogen）是指能引起人及恒温动物体温异常升高的致热物质的总称。按其来源可分为外源性热原和内源性热原。药剂中“热原”一般指细菌内毒素，是外源性热原。主要是革兰阴性菌（伤寒杆菌属、副伤寒杆菌属、埃希菌属、假单胞菌属、黏质赛杆菌等）细胞壁分离出来的内毒素。它存在于细胞外膜与固体膜之间，当细胞壁裂解时释放出来。热原致体温升高的程度，因菌属的不同而不同。同种细菌产生的热原因给药途径不同，引起发热的程度也不尽相同。热原检查是保证注射液在临床使用时不发生热原反应的一种检测方法，特别是对大量静脉注射的液体制剂尤为重要。

2.细菌内毒素检查（《中国药典》2020年版四部通则细菌内毒素检查法）?细菌内毒素检查法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。

细菌内毒素检查包括两种方法，即凝胶法和光度测定法，后者包括浊度法和显色基质法。供试品检测时，可使用其中任何一种方法进行试验；当测定结果有争议时，除另有规定外，以凝胶限度试验结果为准。

试验操作过程应防止内毒素的污染。

3.无菌检查（《中国药典》2020年版四部通则无菌检查法）?无菌检查法系用于检查《中国药典》要求无菌的药品、生物制品、医疗器械、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法，包括薄膜过滤法或直接接种法。只要供试品性质允许，应采用薄膜过滤法。

无菌检查应在无菌条件下进行，试验环境必须达到无菌检查的要求，检验全过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。若供试品符合无菌检查法的规定，仅表明了供试品在该检验条件下未发现微生物污染。

《中国药典》规定，制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料，用于手术、严