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中药制剂的稳定性

【学习要求】

1.掌握中药制剂稳定性的考察方法及有效期的求解。

2.熟悉影响中药制剂稳定性的主要因素及常用的稳定化措施。

3.了解研究药剂稳定性的意义；包装材料与药剂稳定性的关系。

第一节

概述

一、中药制剂稳定性的含义及研究意义

中药制剂的稳定性是指中药制剂从生产到使用的过程中化学、物理及生物学特性发生变化的速度与程度。通过稳定性试验，考察中药制剂在不同环境条件（如温度、湿度、光照、包装材料等）下制剂特性随时间变化的规律，为制剂生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验科学制定制剂的有效期。

有效、安全和稳定是对药物制剂的基本要求，而稳定性是保证有效和安全的基础，因此，稳定性研究作为评价药品质量的重要内容，对保证用药的安全性、有效性，避免药品变质，减少损失，合理组方，设计工艺及推动中药制剂的整体提高有重要意义，在药品的研究、开发和注册管理中占有重要地位。稳定性研究根据不同目的具有阶段性特点，始于临床前研究，贯穿于制剂研究、开发、上市后的全过程。

二、中药制剂稳定性变化分类

根据制剂稳定性变化的实质，中药制剂稳定性变化一般包括化学、物理学和生物学三个方面。化学稳定性变化是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）降低、色泽产生变化。物理学稳定性变化指制剂的物理性质发生变化的状况，如混悬剂中药物颗粒结晶生长、结块、沉淀；乳剂的分层、破裂；胶体制剂的老化等现象。生物学稳定性变化是指制剂由于受微生物污染，导致制剂发生腐败、变质现象。制剂稳定性的各种变化可单独发生，也可同时发生，一种变化可能成为另一种变化的诱因。

三、中药制剂稳定性研究的现状

中药制剂稳定性的研究最早从液体制剂开始，逐渐发展到其他剂型。用化学动力学的原理来评价中药制剂的稳定性，我国最早报道的是1981年采用化学动力学的原理来评价威灵仙注射液中原白头翁素的稳定性。1985年卫生部颁布施行《新药审批办法》，就已将稳定性试验作为新药申报资料项目之一。在《中国药典》中，包含“原料药物与制剂稳定性试验指导原则（9001）”和“生物制品稳定性试验指导原则（9402）”等制剂稳定性相关内容。近年来，中药制剂稳定性研究的报道逐渐增多，几乎涵盖所有中药剂型。稳定性评价围绕化学、物理学和生物学三个方面系统开展，采用的试验方法有影响因素试验、长期试验和加速试验，加速试验中除采用了常规试验法和经典恒温加速试验法外，尚有台阶变温法、初均速法、单测点法和其他简化的方法。中药制剂所具有的多成分特点，使选择能够表征制剂效应和全面反映制剂稳定性的评价指标成为研究的难点和热点，这也成为中药制剂稳定性有别于化学制剂稳定性研究的主要特征。

虽然中药制剂稳定性研究有了长足的进步，但研究的深度和广度还有待于进一步深入，需要充分尊重中药制剂的特点，吸收先进的方法与技术手段，通过系统的理论探讨和实验研究，不断推进中药制剂稳定性的研究水平。

第二节

影响中药制剂稳定性的因素及稳定化措施

影响中药制剂稳定性的因素包括处方因素和外界因素。处方因素包括成分化学结构、溶液pH值、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、药物间相互影响、赋形剂与附加剂等；外界因素包括温度、空气（氧）、湿度、水分、金属离子、光线、制备工艺、包装材料等。这些因素对于中药制剂处方的设计、剂型的选择、生产工艺和贮存条件的确定及包装设计等都是十分重要的。现将主要的影响因素讨论如下。

一、影响中药制剂稳定性的因素

（一）温度的影响

1.经验规则?一般说来，温度升高，反应速度加快。根据Van’t?Hoff经验规则，温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍。

2.Arrhenius指数定律?Arrhenius指数定律定量地描述了温度与反应速度之间的定量关系，反应速度常数的对数与热力学温度的倒数呈线性关系（斜率为负值），即随着温度升高，反应速度常数增大。Arrhenius指数定律是药物稳定性预测的主要理论依据。

中药制剂制备过程中，提取、浓缩、干燥、灭菌等操作对热敏性有效成分的稳定性影响较大，因此，采取降低受热温度、减少受热时间、低温贮藏等措施对于提高中药制剂的稳定性有着重要的意义。

（二）湿度和水分的影响

水是化学反应的媒介，微量的水分可加速许多药物成分的水解、氧化等降解反应。中药制剂的吸湿性取决于其临界相对湿度（?CRH?）的大小，?CRH?越小，制剂越易吸湿。为防止制剂吸湿，可通过控制生产环境相对湿度，控制原料和制剂水分含量，采取包衣和防湿包装、在干燥环境下贮藏药品等方法保证制剂稳定性。

（三）溶剂的影响

溶剂对稳定性的影响比较复杂。含有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）、苷类结构有效成分的制剂，当以水为提取溶剂或配制溶液时，有效成分易水解。如饮片所含苷类常与能使之水解的酶共存于细胞中，因此，应先用适宜的方法杀酶