生长激素制剂用于生长激素缺乏症临床试验技术指导原则2024.pdf

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一、概述3

二、临床试验设计的一般要求5

三、早期临床试验6

四、确证性临床试验8

五、安全性评价15

六、参考文献16

一、概述

人生长激素是在垂体前叶生成的、由191个氨基酸组成

的22kD单链非糖基化多肽，具有调节代谢、刺激蛋白质合

成和加速脂肪代谢等生理功能，能促进骨骼和肌肉组织的生

长发育。生长激素（GrowthHormone,GH）制剂具有与人体

内源生长激素同等的作用。

生长激素缺乏症（GrowthHormoneDeficiency,GHD）是

由于下丘脑-垂体功能障碍，导致生长激素合成或分泌不足，

或由于生长激素分子结构异常、受体缺陷等所导致的生长发

育及代谢障碍，可以在一生中各个阶段发生。

GHD可分为单纯性生长激素缺乏或同时合并多种垂体

激素缺乏（垂体功能减退症）。GHD按病因可分为原发性和

继发性（如创伤性脑损伤、感染、放射治疗或大脑下丘脑-垂

体区域内肿瘤生长所致）两类。原发性GHD是儿童GHD最

常见的形式，约占诊断患者的75%[1]。

儿童GHD的特征为身高增长速率（GrowthVelocity,HV）

减慢和最终成人身高较预计值显著降低。GHD可能在出生时

已经存在，中国儿童中GHD的发生率约为1~2/10000[2]。

成人GHD的临床特征包括身体成分（即体脂增加、瘦

[3]

体重减少、骨量减少和骨折风险增加）和身体机能异常。成

人GHD最常见的病因是肿瘤（即垂体腺瘤、颅咽管瘤）或

[4]

手术、放疗引起的脑下垂体或下丘脑损伤。成人GHD总患

病率为(2～3)/10000[5]。

目前已有多种GH制剂获批用于生长激素缺乏所引起的

儿童生长缓慢和成人GHD的治疗，但是大部分为短效GH

制剂，需要每日一次注射治疗，给长期治疗的依从性带来挑

战，因此长效GH逐渐成为国内外生长激素领域的研发热点。

目前有多种技术可以延长生长激素作用，包括微球缓释剂型、

聚乙二醇化、前体药物、具有非共价白蛋白结合特性的生长

激素衍生物、生长激素融合蛋白等。

为科学引导和规范我国GH制剂的临床研发，在借鉴国

内外相关技术指导原则的基础上，结合临床试验进展和国内

外相关指南制定本指导原则。

本指导原则供药品研发单位和临床研究单位参考，主要

适用于开发目标为用于儿童原发性GHD和成人GHD的GH

制剂的临床试验设计，同时GH用于儿童矮身材的临床试验

设计也可参考本指导原则。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知，随

着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与

更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考《药

物临床试验质量管理规范》（GoodClinicalPractice,GCP）、

人用药品注册技术要求国际协调会（InternationalCouncilfor

HarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticals

forHumanUse,ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。

本指导原则未尽事宜，鼓励申请人与监管机构进行沟通

交流。

二、临床试验设计的一般要求

生长激素（GH）对儿童的正常纵向生长至关重要，部分

通过直接作用于生长板和刺激胰岛素样生长因子1（Insulin-

likeGrowthFactor-1,IGF-1）释放发挥作用。GH和IGF-1还

参与儿童和成人的各种代谢过程。

在儿童GHD中，GH替代治疗能帮助患儿恢复正常的纵

向生长。在成人GHD中，GH替代治疗有助于改善患者身体

成分的异常，即减少体脂量、增加瘦体重、增加骨密度（Bone