以BCR-ALB为靶点的伊马替尼类似物的设计、合成及抗肿瘤活性评价的开题报告.docxVIP

以BCR-ALB为靶点的伊马替尼类似物的设计、合成及抗肿瘤活性评价的开题报告

一、研究背景和意义

白血病是一种由白血病细胞生成、代谢异常的恶性疾病，主要侵犯造血系统。现代化治疗手段包括化疗、放疗、细胞治疗和药物靶向治疗等，其中药物靶向治疗由于其针对癌症特异性、不良反应较小等优点，成为近年来白血病治疗的助力。BCR-ABL基因慢性骨髓性白血病（CML）的发生与ABL酪氨酸激酶的突变有关，因此，ABL激酶抑制剂的应用成为治疗该类白血病的有效手段。

伊马替尼是当前临床治疗白血病的主流药物，但是其亲结力在使用过程中易出现耐药性，因此，开发与伊马替尼结构类似但是具有更高抗癌活性、获得更好药物动力学优势的化合物是当前药物研发的热点。本研究将设计合成一组以BCR-ABL为靶点的伊马替尼类似物，并对其进行抗肿瘤活性评价，旨在为CML及其他相关白血病治疗提供新的思路和药物选择。

二、研究内容和计划

1.设计合成一组伊马替尼类似物

通过分析伊马替尼的结构活性关系，我们将设计出以伊马替尼为药效团的结构类似物，并在伊马替尼核心结构上引入不同取代基或者构建杂环结构，从而获得更高的生物活性和药物选通性。将采用有机合成的方法，进行各类伊马替尼类似物的合成。

2.药物性质表征

对所合成的伊马替尼类似物的化学性质进行研究表征，包括纯度、结构鉴定、稳定性、溶解度等。

3.药效学评价

选取CML细胞系K562作为研究对象，使用MTT法对合成的化合物进行体外抗肿瘤活性检测，如半数抑制浓度、细胞周期、细胞凋亡率等的测定；筛选出一些具有良好抗肿瘤活性的伊马替尼类似物。

4.构建作用模型

将选出的具有良好抗肿瘤活性的化合物进行分子对接和分子动力学模拟，并进一步揭示其作用机制，了解该类化合物与BCR-ABL及其路径下其他蛋白质的作用特性和分子互相作用方式，为制药界提供参考信息。

三、预期成果和意义

1.成功合成一批BCR-ABL为靶点的伊马替尼类似物，包括目标化合物及其中间体。

2.对所合成的伊马替尼类似物进行常规性质鉴定和活性评价。

3.筛选出具有较高抗肿瘤活性的伊马替尼类似物。

4.以药效学和分子对接为基础，初步揭示所合成伊马替尼类似物的作用机制。

本研究不仅有望为BCR-ABL治疗的发现提供技术基础和新的药物选择，还为以蛋白质靶点的白血病治疗提供了新的思路和方向。通过本研究的开展，有可能挖掘出一些针对CML的新型抗癌药物或优化现有抗癌药物，为抗癌研究提供贡献。