《化学制药技术》课件——化学药物残留溶剂的分类及研究原则.pptxVIP

化学制药技术化学药物残留溶剂的分类及研究原则

残留溶剂系指药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。药物中的残留溶剂

国际化学品安全性纲要美国环境保护机构世界卫生组织权威组织公布的研究结果：很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。残留溶剂的危害

USP（ICH）结合EPChPBP参考制定原则人用药物注册技术要求国际协调会颁布的残留溶剂研究指导原则我国药物研发特点通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。中国药典英国药典欧洲药典美国药典

指导原则适用范围考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。02研发全过程原料药01本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。1

1合成原料或反应溶剂本身2原料药制备工艺残留溶剂的来源3由合成原料或反应溶剂引入的反应产生的副产物

残留溶剂的引入:(1)水杨酸本身引入的残留溶剂(2)醋酐引入的残留溶剂(3)合成过程中，催化剂硫酸引入的残留溶剂(4)重结晶的活性炭引入的残留溶剂案例分析：阿司匹林的合成酰化剂催化剂

C因素影响终产物中残留溶剂的主要因素3后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用溶剂的影响2有机溶剂在其中使用的步骤合成路线的长短4中间体的纯化方法、干燥条件终产品精制方法和条件等。5

C因素影响终产物中残留溶剂的主要因素1合成路线对于较长路线的工艺，尤其需要关注后几步所使用的各类溶剂，其残留可能性较大。如异烟肼中游离肼的残留。由于有机化学反应及后处理工艺的复杂性，前几步工艺中使用的溶剂在终产物中残留不能准确定论；NH2NH2

C因素影响终产物中残留溶剂的主要因素2后续溶剂的影响后续使用的溶剂对此前使用溶剂的影响是非常复杂的，取决于各溶剂的性质、后续反应中物料状态以及后续步骤除去溶剂的方法等。

C因素影响终产物中残留溶剂的主要因素3中间体的影响中间体的处理方法、纯化方法和干燥条件等影响中间体的残留溶剂情况，从而影响终产品的溶剂残留情况。如对乙酰氨基酚：对氨基酚的重结晶引入的残留溶剂。

从理论上讲：药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。A实际上：研发者需要通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析，有选择性地确定何种溶剂需要进行残留量的检测和控制。B1.确定残留溶剂的研究对象残留溶剂研究的基本原则

2.确定残留溶剂时需要考虑的问题原料药制备工艺制剂及其临床应用特点合成路线；后续溶剂的影响；中间体的影响剂型、给药途径；处方；工艺；适应症；剂量、用药周期等残留溶剂研究的基本原则

3.残留溶剂分类及研究原则二类一类三类未知毒性溶剂分类及研究原则建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。需要严格控制残留量，均需进行残留量检测。建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究残留溶剂研究的基本原则

研究原则第一类溶剂第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。溶剂浓度限制（ppm）利害苯2致癌四氯化碳54有毒、污染环境1.2-二氯乙烷8有毒1.1-二氯乙烯1500有毒1.1.1-三氯乙烷污染环境因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用或者进行替代研究。无论任何步骤使用，则需要严格控制残留量，进行残留量检测。残留溶剂分类及研究原则

C第二类溶剂及研究原则1是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。原则：考虑其毒性，建议控制使用。应对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。227种溶剂，浓度限度范围从50ppm(甲基丁基酮)到3880ppm(环己烷)。3残留溶剂分类及研究原则

研究原则第三类溶剂第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%。原则：为低毒溶剂，建议可以使用。但仍应该控制其量，使结果需符合药典相关规定，建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。残留溶剂分类及研究原则

C1这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。第四类溶剂及研究原则尚无足够毒性资料的溶剂21.1-二乙氧基丙烷甲基异丙