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专题二常见的细胞信号通路;一、JAK-STAT信号通路;干扰素受体家族,白介素受体家族等。
受体胞外部分为N端,胞内部分为C端、跨膜区。
共同特点:是体自身不具有激酶活性,但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。
受体之间无明显的同源性,只在胞浆近膜区有一段同源区,该区域是其与JAK激酶结合的功能区段。
受体的同源区一般包括两个高度保守的构造,一种是富含脯氨酸的“box1”,另一种是在受体靠近细胞膜处的“box2”,它们是决定细胞因子受体与JAK激酶之间互相偶联的最重要构造。;受体的二聚化可以是同源的也可以是异源的。在发生同源受体二聚化时,只有JAK2被激活;相反,由不一样亚基构成的异源受体二聚化,却可以激活多种JAK。一旦被激活,JAK便磷酸化受体的亚基以及其他底物。;JAK是一类细胞膜内的非受体型可溶性酪氨酸激酶,分子量120-130KD,只有催化构造域而没有SH2。
JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体,又能磷酸化多种含特定SH2构造域的信号分子。;信号转导子和转录激活子(signaltransducerandactivatoroftranscription)。
自第一1991年个STAT蛋白Stat1被纯化出来后来,目前已发现STAT家族的七个组员,即STAT1,STAT2,STAT3,STAT4,STAT5a,STAT5b,STAT6,具有734851个氨基酸不等,分子量约为84-113KD。
所有STAT蛋白分子由7个不一样的功能构造域构成:N-端保守序列、螺旋构造域、DNA结合区、连接区域、SH3构造域、SH2构造域、C-端的转录激活区。;N端结构域;N端结构域;N端结构域;二聚化受体激活JAK;JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰,继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”(dockingsite),同步具有SH2构造域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。;最终,激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰,活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合,调控基因的转录。
一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程,一种细胞因子的信号通路也可以激活多种JAK激酶,但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6,而IL-12却特异性激活STAT4。;NF-κB信号通路包括受体、受体近端信号衔接蛋白、I??B激酶复合物、IκB蛋白(inhibitoryproteinofNF-κB)、NF-κB二聚体。
一般状况下,细胞质中的NF-κB与IκB结合成三聚体复合物,处在失活状态。
诸多细胞外刺激信号都可以引起NF-κB信号通路的激活,如TNF-a、白介素IL-1、LPS,以及物理和化学原因如紫外线等。这些细胞外的刺激所产生的胞内初期信号途各不相似,但都可以通过衔接蛋白的传递,最终激活IKK复合物。;NF-κB信号通路分为的经典信号通路和非经典信号通路
在NF-κB经典信号通路中,IκB蛋白的降解使NF-κB二聚体得到释放
在NF-κB非经典信号通路中,则是通过P100到P52的加工处理,是信号通路激活;包括七个组员:IκBα、IκBβ、IκBε、IκBζ、Bcl-3、p100、p105。
在细胞质中与NF-κB二聚体结合。
IκB蛋白:存在锚蛋白反复区域(即多种紧密相连的钩状反复序列,每个反复序列具有33个氨基酸;1986年从B淋巴细胞的细胞核提取的转录因子,能与免疫球蛋白kappa轻链基因的增强子B序列GGGACTTTCC特异性结合,增进κ轻链基因体现。
NF-κB属于转录因子Rel家族组员,广泛存在于多种细胞中。目前发现5种:RelA(p65)、RelB、C-Rel、p50/NF-kB1(p50/RelA)和p52/NF-kB2。
每个组员N端均有一种高度保守的Rel同源构造域(RHD),由约300个氨基酸构成,包括结合特异性DNA序列的基序;蛋白二聚化的基序;一种核定位基序。
C末端疏水区域提供NF-κB亚基之间的连接。;在P65、c-Rel和RelB中,存在着转录激活区域-TAD,对基因体现起正向调整的作用。P50、P52不存在转录激活区域,他们的同二聚体可以克制转录。
NF-κB以二聚体形式存在。在胞浆二聚体NF-κB与IκB结合,在核内二聚体NF-κB与DNA结合;当TNF-a(或炎症因子、LPS、紫外线)等外界刺激时,IκB激酶被磷酸化而激活,有活性IκB激酶催化IκB磷酸化。
IκB激酶被激活,IκB蛋白的α亚基的Ser32和Ser36残基和β亚基的Ser19和Ser23残基磷酸化,泛素化。
;有活性IκB随即从p50/p65/IκB异源三聚体中
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