品质管理质量控制无菌药品生产管理与质量控制.pdfVIP

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目录

无菌保证与无菌生产

湿热灭菌工艺的管理

除菌过滤工艺

制药用水的管理

GMP检查中存在的问题

无菌保证与无菌生产

一、自然界常见的微生物

二、微生物分布特点

1、微生物无处不在。

2、气源性微生物革兰氏阳性菌较多：它们可形成芽孢，

难以杀灭。因此，需要洁净的环境。可以通过氧化（消

毒）方法除去。

3、水源性的则革兰氏阴性菌多，不会形成孢子，但会形

成细菌内毒素，耐热性差。通过加热，让其凝固，从而

除掉。

（1）、细菌内毒素和热原的概念：热原的污染是注射用

原料及制剂生产普遍存在的题，污染可能来源于原料、

水、试剂、车间环境、设备等。含有热原的药品进入人

体后，会使人体发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕

吐等不良反应。严重着出现昏迷、虚脱甚至生命危险。

引起热原反应的主要是革兰氏阴性菌细胞壁中降解的脂

多糖，也称细菌内毒素。

（2）、污染热原的途径：

溶剂（注射用水）。

从原辅料中带入（胰岛素，葡萄糖等）。

从容器、用具、管道和装置带入。

制备过程中的污染（操作时间长，装备不密封，人员操

作不当）。

（3）内毒素控制的方法：

来源控制，控制物料、器具存放过程中的条件，减少微

生物滋生。

通过清洗、灭菌降低微生物负荷，减少内毒素生成。

通过干热去除或者其他手段对已存在的内毒素进行破坏

和去除。

（4）、内毒素的去除方法：

加热法。

酸碱法（玻璃容器）。

蒸馏法（注射用水）。

活性炭吸附。

超滤（中药注射剂）。

离子交换法（缓冲液）。

4、芽孢：当目些细菌遇到不良生存环境时，为保护自身，

在细胞内形成一个壁厚而坚硬的休眠体，该休眠体及称

芽孢或者孢子。

由于其对不良环境的耐受性远高于生长态细胞，常被用于

挑战性灭菌工艺，以确认被灭菌物品无菌的可靠性。

芽孢的特点：

80℃以下长期存活；

100℃以下有相当高的存活率；

100℃以上死亡过程符合一级动力学方程

5、空气中的微生物污染：

（1）、空气中的微生物为革兰氏阳性菌，他们有可能形

成芽孢使其耐热性增大；严重的是，一旦被尘埃包裹，

耐热性比单独存在状态上升一个数量级。

（2）、为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清

洁/已灭菌的容器具等置于局部单向流之下。无菌药品进

化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，是的有

效控制微粒的同时，也在很大程度上自然的消除了尘埃

粒子包藏芽孢，造成难以灭菌的风险。

6、工艺用水微生物的污染

（1）、水是注射剂的主要原料，水还是用于清洁与产品

相接触的容器、密封材料、药液过滤器和其他配液设备

等的清洁剂，因此，必须有效的控制水系统的微生物污

染水平，并同时控制细菌内毒素的水平。

（2）水源性的微生物多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽

孢，不耐热。外壁的主要成分为脂多糖（细菌内毒素的

主要成分），其代谢产物及细胞的尸体均属细菌内毒素

的污染源，即使通过灭菌的方式将革兰氏阴性菌杀灭，

但不能消除细菌内毒素对无菌药品质量的影响。

三、无菌保证工艺

1、无菌的标准及概念：每批产品中，污染品的概率不得

超过百万分之一（即产品的无菌保证值为6）.

2、无菌保证工艺：使产品达到规定的无菌保证水平的工

艺过程。分为两类:最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺。

（1）、非最终灭菌工艺：指在无菌环境下通过无菌操作

生产无菌产品的方法。具体就是将组成药品的原料和包

装材料分别灭菌或经除菌处理，在无菌条件下降其组装

成成品的工艺。

（2）、最终灭菌工艺：将完成最终密封的产品进行灭菌，

以杀灭产品种微生物的的工艺。由此生产的无菌制剂称