抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得课件.pptVIP

抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进演讲人：唐立明指导老师：关丽萍vv何晓强(荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门448000）化学试剂,2010,32(3),266～268v

主要内容v1、摘要v2、合成部分v3、合成原理v4、实验部分v5、结果与讨论

1摘要v以2-乙酰噻吩为起始原料,经5步反应制得抗抑郁症药物度洛西汀。v目标化合物1经HNMR、13CHMR、MS和IR确证,并用毛细管电泳法检测其光学纯度。v总收率12.11%,光学纯度96.17%。本方法优化了反应条件,提高了收率,适合工业化生产。

2合成部分v1、相关介绍：v度洛西汀(Duloxetine,商品名Cymbaita,1)，化学名是（S）-（+）-N-甲基-3-(1-氧基)-3-(2-吩基)丙胺草酸，其合成路可两条：

是以2-乙酰噻吩为起始原料,vDeeter路线[1-3]与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应,然后经过还原,得到的胺基醇，在氢化钠存在下，与1-氟萘缩合,最后经过N-去甲基化得到目标产物。主要是合成3-氯-1-(2-噻vWheeler路线[4-5]吩基)-1-丙醇,与甲胺进行取代反应,生成N原子上甲基单取代的胺基醇,再与1-氟萘缩合,生成目标化合物,省去了N-去甲基化的过程。

但是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的步骤较长、收率不高、原料及所用试剂价格较高,同时为了得到光学活性中间体,需采用不对称合成和酶诱导拆分,成本高、不适宜工业生产。v本研究在Deeter路线的基础上进行了工艺改进,优化了反应条件,操作简便、收率提高,适合工业生产,合成路线如下所示。

2、改进工艺后目标产物1合成路线：

3合成原理v1,mannich反应v曼氏反应的应用方位很广，不但醛酮的活泼氢可以进行反应，其他化合物如羧酸、酯、酚或其他含有芳环体系的活泼氢都可以。

2、外消旋化合物的拆分vv化学法：v一对合成的外消旋体由于在非手性条件下，物化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、重结晶等在这种情况下是无能为力的。v因此要设法先将一对对映体变成非对映体，然后再借用二者物化性质的区别，将它们分开、制纯，再分别将非对映体分解，得回两个纯的对映体。

v这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧基、碱基等，然后让它们与一个纯的(+)或(-)光活化合物反应，形成盐，这样就形成了一对非对映体。例如一对D-和L-酸的外消旋体，使它们和一个分子的自然界取得的纯的光活D-碱反应：

vⅰ和ⅱ是非对映体，可用结晶法分开，然后用一个强酸处理，即可分别得到纯的D-酸和L-酸。按照这一方法，理论上只要分子中有一个容易发生反应的基团，都可进行拆分，但最普遍使用的是酸碱基团。v经常使用的光活碱有奎宁、马钱子碱等；光活性的酸有酒石酸、樟脑磺酸等。这些自然界的光活性酸碱称为拆分剂。

3、化合物（5）在氢化钠存在下与1-氟萘缩合机理

化合物1的合成机理第一步：中间产物

v第二步：化合物7v

v第三步：v化合物7

4实验部分v1.1主要仪器与试剂vMP500D型显微熔点测定仪；IFS255红外光谱仪；GCMS-QP5050A气相质谱联用仪;SSQ-710型质谱仪;ARX-300核磁共振仪;Mercury-300核磁共振仪;241MC分光旋光仪;毛细管电泳仪.v2-乙酰噻吩(工业级);其他试剂均为化学纯。

v1.2实验方法v1.2.13-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(3)的制备v将20.0g(0.16mol)2-乙酰噻吩(2)16.8g(0.21mol)二甲胺盐酸盐、9.5g(0.32mol)多聚甲醛和40mL异丙醇置于100mL三颈瓶中,滴加5滴浓盐酸,使pH为3～4,控温在78℃,加热回流6h。v停止反应,自然冷却至室温,冷冻过夜,抽滤,滤饼用冷异丙醇洗至白色,得32.0g白色晶体。收率91.7%,m.p180～181℃(文献[6]值:收率～184℃)。

v1.2.23-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(4)的制备v在500mL三颈瓶中加入30.8g(0.14mol)化合物(3),200mL甲醇和50mL蒸馏水中,搅拌溶解后,滴加215mol/L氢氧化钠水溶液至pH为8.5左右,在2h内分批加入共15.1g(0.28mol)硼氢化钾,控制温度在38℃左右,反应12h。v减压蒸除甲醇,用150mL乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得24.5g白色晶体,收率94.5%。～72℃(文献[6]值:72～74℃)。v

v1.2.3(S)-(-)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(5)的制备