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儿童肺炎链球菌非疫苗血清型致病性研究进展2024(全文)

摘要

肺炎链球菌感染为儿童常见的呼吸系统疾病，其所引起的侵袭性肺炎链球菌性疾病(invasivepneumococcaldisease,IPD)是全球儿童死亡的重要原因之一。肺炎链球菌疫苗的使用在一定程度上对儿童起到保护作用，但致病力强、耐药性高的肺炎链球菌非疫苗血清型(non-vaccine

type,NVT)的流行，对儿童健康造成严重威胁。由于各地区疫苗接种及抗生素使用等情况的不同，各地区NVT分布也存在一定的差异。该文对肺炎链球菌的致病过程、NVT的产生机制、各地区NVT的分布及致病情况进行综述，以期充分认识NVT的致病性及危害，为卫生策略调整提供数据支持，为临床诊疗以及未来疫苗的研发和使用提供参考。

肺炎链球菌是一类有荚膜包被的革兰染色呈阳性的双球菌，根据其荚膜多糖结构的不同可分离出超过100种血清型。作为一类机会性致病菌，当机体免疫力低下时，肺炎链球菌易成为致病菌感染机体，引起败血症、脑膜炎、心包炎等侵袭性肺炎链球菌性疾病(invasivepneumococcaldisease,IPD),使患儿预后不良。有研究表明，全球每年约有100万例五岁以下儿童死于IPD,其中多数病例发生在发展中国家[1]。中国疾病预防控制中心(CDC)发现，在引起儿童急性呼吸道感染的细菌中，肺炎链球菌处于第一位[2]。抗生素作为肺炎链球菌性疾病的关键

治疗手段，能够有效减轻感染所致损伤，降低病死率。但随着抗生素的广泛长期使用，肺炎链球菌的耐药情况日益严峻，其治疗面临巨大挑战。肺炎链球菌疫苗的接种，能够显著减少人群中疫苗血清型的携带，有效预防肺炎链球菌性疾病。挪威的一项研究发现，IPD总发病率从肺炎链球菌结合疫苗(pneumococcalconjugatevaccine,PCV)前时期(2004年至2005年)到PCV13期(2016年)出现显著下降[3]。然而近年来，肺炎链球菌非疫苗血清型(non-vaccinetype,NVT)的致病率逐年增高。目前全球总体NVT所致儿童IPD占比已达到42.2%[4],疫苗对易感人群的保护力降低成为影响儿童健康的重要因素。因此，需对NVT的流行加以重视。

1肺炎链球菌的致病过程

肺炎链球菌的致病与局部感染和侵袭相关，包括肺炎链球菌携带者排出肺炎链球菌并致其传播、肺炎链球菌定植并感染机体及侵袭机体组织引起相关疾病这三个过程。肺炎链球菌毒力因子在其中起着重要作用，以荚膜多糖和溶血素最为显著,是感染发病机制中的关键因素[5];其中，荚膜多糖可以保护细菌逃避宿主的免疫反应，促进病原菌在宿主鼻咽部定植、生长、繁殖，从而引起肺泡上皮细胞凋亡及炎性损伤。近来，其他致病因素也在不断研究中。

1.1传播

肺炎链球菌定植于上呼吸道黏膜，通过呼吸道飞沫传播，其携带者可以从鼻腔分泌物中排出肺炎链球菌，感染易感人群。炎症反应可以通过促进黏液分泌引起肺炎链球菌从呼吸道黏膜上皮脱落，感染新的宿主。例如，病毒感染会引起鼻腔炎症，导致上皮完整性丧失，促炎细胞因子分泌增加，进而促进这一过程。因此，合并病毒感染会增加肺炎链球菌的携带密度，促进其生长及传播[6]。此外，溶血素可通过SOCS1介导，抑制巨噬细胞对肺炎链球菌的初始炎症反应[7];同时肺炎链球菌也可以利用毒力因子的组合侵入细胞内，逃避免疫监视并在宿主内传播 [8]。在新型冠状病毒流行期间，非药物干预措施的实行，使得机体缺乏病原体的有效刺激，从而形成新型冠状病毒肺炎流行期间的免疫债。免疫债将导致肺炎链球菌易感儿童比例增加，引起肺炎链球菌感染传播的流行[9]。

1.2定植

鼻咽定植是肺炎链球菌在宿主生命周期中的第一步。在定植期间，肺炎链球菌会受到宿主的免疫防御以及鼻咽部其他菌群的竞争。因此成功定植的主要步骤是逃避黏膜清除和黏附到上皮细胞。一方面，肺炎链球菌可以通过自身因素实现对宿主细胞的黏附，逃避免疫清除，如溶血素能抑制机体肺部纤毛清除运动，分离细胞间的紧密连接，从而穿透组织，暴露出肺炎链球菌附着的新部位；同时，肺炎链球菌可以表达肽聚糖-N-乙酰氨基葡萄糖脱乙酰酶和耐药性衰减因子，这两种酶可以修饰其肽聚糖，使

其抵抗溶菌酶的溶解作用[10]。另一方面，黏液层使细菌远离细胞表面，但黏蛋白多糖却能给细菌提供丰富的营养，使其停留在鼻腔，而且肺炎链球菌可以通过产生细菌素来介导种内竞争[11]。最近的一项研究发现，鼻咽中表达甘露糖受体C型凝集素1的巨