七章抗肿瘤二节代谢药物.pptxVIP

第二节抗代谢药物AntimetabolicAgents

抗代谢药物的定义通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物

抗代谢药物的定义抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。

抗代谢药物特点在肿瘤的化学治疗上占较大的比重40%左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性

临床应用抗代谢药物的抗瘤谱比较窄相对于烷化剂用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效作用点各异，交叉耐药性相对较少

抗代谢药物分类抗代谢物按作用机理可分为：酶抑制剂（能与生物合成酶形成复合物，抑制酶的正常功能）导致致死合成药物（能掺入DNA和RNA中，形成假生物大分子，导致致死合成）按所拮抗的代谢物可分为:嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物和叶酸拮抗物三大类

一、嘧啶类Pyrimidine

氟尿嘧啶Fluorouracil，5-FU

结构和化学名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）

结构特点

理化性质能产生互变异构

稳定性在空气及水溶液中都非常稳定亚硫酸钠水溶液中较不稳定

作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解分子水平代替正常代谢物

FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸

抗瘤谱显效绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物

不良反应毒性较大引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用

盐酸阿糖胞苷

化学名及理化性质1-b-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐极易溶于水，略溶于乙醇

体内代谢及应用体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用口服吸收较差，需静脉连续滴注给药，因该药物会迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。能抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长治疗急性粒细胞白血病

二、嘌呤类Purine巯嘌呤Mercaptopurine，6-MP

Purine

结构和化学名6-嘌呤巯醇一水合物Purine-6-thiolmonohydrate

理化性质本品为黄色结晶性粉末，无臭，味微甜。极微溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚。遇光易变色。

嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物

体内代谢及应用体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活性。可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。

三、叶酸类FolicAcid

甲氨蝶呤Methotrexate，MTX

结构和化学名L-（+）-N-[对-[[（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸叶酸

叶酸（FolicAcid）核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病

作用机理图亲和力强1000倍

叶酸的拮抗剂干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长

甲氨蝶呤应用本品主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效