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化疗联合免疫是未来食管癌治疗的发展方向

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潘锋

食管癌是我国五大恶性肿瘤之一，由于缺乏有效的治疗药物目前我国食管癌患者整体5年生存率低于30%。欧洲中部时间9月21日，在西班牙马德里举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，食管癌领域重磅级国际研究“Keynote-590研究”以口头报告形式正式发布，北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授团队是该研究的中国区组长单位。

9月6日“北京癌症防治学会食管癌专业委员会成立大会暨食管癌综合治疗研讨会”在北京举行，沈琳教授在接受采访时介绍了我国食管癌诊疗现状和免疫治疗研究进展。沈琳教授强调，免疫治疗的蓬勃发展为提高食管癌疗效带来了新的机遇和挑战。Keynote-590是今年ESMO年会上食管癌领域的最大的亮点，研究结果证实了化疗联合免疫治疗在食管癌一线治疗中的地位，彻底打破了食管癌近20年来治疗没有进展的僵局，化疗联合免疫治疗将是未来食管癌治疗的发展方向。

东西方存在显著差异

沈琳教授说，我国是食管癌发病大国，来自世界卫生组织的统计数据显示，我国食管癌患病率和死亡率均位列全球第五位，新发患者和死亡患者都占到全球的51%～55%，约70%的食管鳞癌患者首诊即为晚期，丧失了手术根治机会。食管有两种上皮细胞类型，一种是鳞状上皮，一种是腺上皮，我国90%以上食管癌病理表现为鳞状上皮细胞癌。近20年来晚期食管鳞癌的一线治疗一直未有突破，患者常规接受顺铂为基础的联合化疗，中位无进展生存时间为4～6个月，中位生存时间约为10个月，远远不能满足临床治疗需求。

沈琳教授介绍，多项研究显示东西方食管癌具有明显不同的基因突变谱，可以说东西方的食管癌是两种不同的疾病。以往西方研究人员和临床医生虽然承认东西方食管癌在发病部位、病理类型、发病诱因等方面存在差异，但对于东西方人群食管癌的治疗方案也应有所差异并不完全认同。而程序性死亡分子（PD-1）免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗用于既往一线化疗出现进展的复发，或转移型食管癌的Keynote-181研究结果，彻底改变了西方学者的观点。

Keynote-181是一项全球性的Ⅲ期临床研究，除了入组欧美人群外还包括亚洲人群，中国也有一个单独的队列。亚组对比分析结果显示，帕博利珠单抗治疗PD-L1高表达的中国食管癌带来的总生存（OS）获益，较非中国的亚洲其他地区的人群更大，且整体亚洲人群的OS获益好于欧美人群，Keynote-181使用同一种标准同一种研究方法，得到了东西方人群对免疫治疗有不同的疗效，印证了东西方食管癌存在的差异。

沈琳教授介绍说，近年来免疫治疗的蓬勃发展特别是PD-1单抗的应用，使晚期食管癌治疗和患者生存结局发生了巨大的变化，2019年Keynote-181、ATTRACTION-3、ESCORT三大临床研究更是确立了PD-1单抗在食管鳞癌二线治疗中的作用和地位。三项研究都聚焦东西方人群存在的明显差异，除Keynote-181研究外，ATTRACTION-3研究中约96%的患者为亚洲人群，ESCORT研究纳入的是中国晚期食管鳞癌患者，从上述三项研究中都可以不同程度地观察到，亚洲食管癌人群免疫治疗获益优于非亚洲人群，中国人群获益优于其他亚洲人群。

沈琳教授说，不同于亚洲人群，欧美人群中食管腺癌的发生率更高，最新发布的Keynote-590研究不仅纳入了亚洲人群，也同时入组了非亚洲人群，纳入了部分胃食管结合部腺癌患者。结果显示，OS和PFS的生存获益在亚洲人群、非亚洲人群、食管鳞状细胞癌（ESCC）和腺癌，在不同的亚组中均有获益体现，其中亚洲人群在OS和PFS方面的获益更为显著，Keynote-590奠定了化疗联合免疫治疗在一线晚期食管癌治疗中的作用和地位。

Keynote-590研究亮点

沈琳教授介绍，Keynote-590是一项探索帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌的全球多中心、随机、对照、双盲、Ⅲ期临床研究，研究共纳入749例局部晚期/不可切除或转移性腺癌、ESCC或Siewert1型食管胃交界腺癌（EGJ），其中食管鳞癌548例。该研究旨在探索PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU），对比顺铂和5FU一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌的疗效和安全性。主要研究终点是OS、PFS，次要研究终点是客观缓解率（ORR），持续缓解时间（DOR）以及安全性和耐受性等。Keynote-590临床研究设计精细，考虑到了食管癌在东西方人种上的差异，根据食管鳞癌或腺癌，亚洲或非亚洲人群做了分层分析，还根据PD-L1表达情况对人群做了分层分析，并且还结合病理类型和PD-L1表达情况增加了PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10分的食管鳞癌人群分析。

749例患者随机分配，一组为帕博利珠单抗200mg、q3w、至多