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以BRAF为靶点的抗肿瘤化合物的设计、合成、优化及生物学研
究
近年来,随着从细胞、分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识,一些在肿瘤产生
及开展中发挥重要作用的关键信号通路及膜受体、激酶等生物大分子得以揭示,使得
针对这些肿瘤特异性分子靶标设计低毒高效的抗肿瘤药物成为可能。促分裂素原活化
〔S
蛋白激酶MAPK信言号转导通路是细胞内最重要的信号通路之一,BRAF是MAPK
,
路中的关键成员大约8%勺人类肿瘤被发现伴有V600E突变BRAF〔BRAFV600E〕
,
从而导致下游MEK-ER信号通路持续异常激活对肿瘤的生长、增殖、侵袭和转移至
关重要。
因此,BRAFV600E!当今抗肿瘤药物研发的热门靶标。本课题针对BRAFV600E设
,
计、筛选新型的特异性抑制剂用作新型抗BRAFV600突变肿瘤药物首先引入计算机
虚拟对接筛选得到与BRAFV600激酶ATP结合位点具有良好结合能力的待选化合物6
个,然后经由体外BRAFV600激酶抑制活性筛选得到3个具有3,5-二芳基吡唑啉骨架的
先导化合物：水杨酰胺衍生物Hit1、脲衍生物Hit4、烟酰胺衍生物Hit5,它们的
IC50BRAFV600分别为7.22、3.08、6.9卩M
接下来根据先导化合物的结构分别展开了结构修饰,结合构效关系研究,并辅以
计算机模拟技术进行进一步结构优化,共设计、合成出了141个化合物,其中新化合物
，〔
135个并对其抗BRAFV600突变肿瘤生物活性进行评价。1〕根据Hit1和Hit4所
具有核心骨架，将不同的取代基引入到吡唑啉环C-3、C-5和N-1位，并尝试将硫脲
结构引入到N-1位,合成了3,5-二芳基吡唑啉水杨酰胺衍生物20个和3,5-二芳基毗
唑啉脲类衍生物16个,其中30个化合物为新化合物,并测试
了它们的BRAFV600激酶抑制活性和抑制BRAFV600突变癌细胞增殖活性。
其中化合物S25,具有最强的BRAFV600抑制活性和抗BRAFV600突变癌细胞增
(
殖活性IC50BRAFV600E=0.16iM,GI50WM266.4=0.2@M).生物活性测试结果说明化
合物S25确实是通过抑制依赖于突变BRAFV600过度激活的ERK信号转导途径而到
达抑制BRAFV600突变癌细胞增殖的效果。此外，基于得到的系列具有3,5-二苯基吡
唑啉水杨酰胺结构的BRAFV600抑制剂分子的对接构象和抑制能力，建立了具有良
,
好预测能力的3D-QSAR莫型为此系列抑制剂分子结构的优化提供了指引。
(2)基于具有3,5-二苯基吡唑啉烟酰胺衍生物Hit5(IC50BRAFV600E=6.9卩M)的
结构,对其进行进一步的结构改造,全部目标吡唑啉衍生物均为首次报道的新化合
物。为了获取构效关系以指引结构优化,首先对吡唑啉上C-3,C-5位取代苯基尝试引
入不同的取代基,而后尝试对烟酰胺结构吡啶环进行结构改造,得到
,
3,5-二苯基
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