最新CircAXIN1编码新蛋白AXIN1-295aa激活Wntβ-catenin通路促进.pdfVIP

最新由CircAXIN1编码的新蛋白AXIN1-295aa激活Wnt/β-catenin

信号通路促进胃癌进展

环状RNA(circRNAs)是一类具有共价闭环结构的转录本。它们没有

5‘到3’的极性或Polya尾巴。大多数CircRNA是由外显子的后向剪接

产生的，这是一种非规范的剪接过程。CircRNA以组织特异性、发育阶段

特异性和疾病特异性的方式表达。它们被认为是微RNA海绵、转录调节

剂和介导蛋白质相互作用或定位的支架。

由于缺乏有效的早期诊断工具，胃癌在中国和世界范围内死亡率很

高。CircRNA的高度稳定性使其成为早期诊断的分子生物标志物。Wnt/

β-catenin信号通路在正常胚胎发育、组织分化、动态平衡和肿瘤发生中

起重要作用。在大多数癌症中观察到Wnt信号的突变，因为它是细胞存

活所必需的。

虽然环状RNA在几十年前就被发现了，但直到最近平行测序的进展

和应用，它才被忽视。此后的研究表明，CircRNA是保守的、丰富的，在

真核细胞中广泛存在，在那里它们起着重要的调节作用。除了作为micro

rna海绵和与蛋白质复合物相互作用外，CircRNAs还被发现具有编码潜

力。植物初级基因miR171b和miR165a翻译的调节肽可以延缓根的发育。

在本研究中，作者发现CircAXIN1编码新的蛋白AXIN1-295aa，促进胃

癌的进展。

在筛选具有编码潜能的功能性CircRNA时，必须考虑几个标准。首

先，CircRNA在GC中的差异表达水平相对较高，这使得它很容易被检测

到。其次，CircRNA必须包含一个完整的ORF，并且这个ORF应该跨越

连接位点。第三，父母的基因与癌症的发生有关。越来越多的数据表明，

CircRNA的功能与其亲本基因高度相关。第四，被预测编码蛋白质的Cir

cRNA并不一定表达该蛋白质。必须使用实验工具来验证CircRNA的实际

蛋白质表达。

在寻找潜在的编码CircRNA的过程中，作者只考虑了跨越连接的O

RF，因为只有它们才能与那些从其线性对应物编码的肽区分开来。然而，

也可能从CircRNA翻译出跨越连接的ORF以外的多肽。作者也使用核糖

体测序来寻找编码的Circrna;然而，作者发现CircAXIN1的连接位点没有

与核糖体结合，这可能是由于核糖体轮廓测序中核糖体保护的特定连接位

点的条件过于严格所致。

这些新蛋白的功能在很大程度上仍不清楚。大多数由CircRNA翻译

而来的蛋白质与它们的亲本基因编码的蛋白质共享其N端，从而为亲本蛋

白产生诱饵或竞争对手。作者推测，从早期的长期炎症、肠上皮化生、原

位癌到远处转移，CircRNA的翻译可能在癌症的发展过程中得到增强。这

一假说值得进一步研究。

通过直接结合所有其他核心成分，即β-catenin、Apc、CKα和Gsk

3β，AXIN1充当Wnt途径破坏复合物的中心支架。作者认为AXIN1295

aa与β-catenin和Gsk3β是通过与ApC结合而间接结合的。本研究假设

AXIN1-295aa饱和了可用的APC，使得AXIN1、CKα和GSK3β不能形

成正常的破坏复合体。β-catenin随后移位到细胞核并激活下游基因。

CircRNA的高度稳定性使其成为一个很好的候选生物标记物。此外，

作者还发现CircAXIN1在胃癌组织中的表达明显高于正常组织，并且与肿

瘤浸润深度、分化程度、肿瘤分期和淋巴结转移有关，提示CircAXIN1有

可能作为胃癌预后的生物标志物。

这项研究首次确定CircAXIN1是可翻译的，并促进胃癌的发生和侵

袭性。作者发现CircAXIN1在胃癌中高表达，并与淋巴结转移有关。作者

发现CircAXIN1编码功能肽AXIN1-295aa，它竞争性地与APC结合，导

致β-catenin的释放和核转位。最终，β-catenin反式激活规范的Wnt途

径，诱导Wnt依赖的基因表达，促进细胞增殖和迁移。