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Wnt5a在脑血管相关疾病中的研究现状

摘要：许多研究都证明,Wnt5a在动脉粥样硬化（As）中高表达,并参与了动

脉粥样硬化斑块生成的几个阶段。不过,具体机制尚不明确。本文的目的是回顾

当前有关Wnt5a及其信号传导机制和Wnt5a在As及脑血管相关疾病中作用的文

献。探究Wnt5a作为脑梗死诊断、预测标志物和潜在治疗靶点的可能性。

关键词：Wnt5a,炎症,胆固醇稳态,AS,脑血管

Wnt5a是Wnt蛋白家族中高度被研究的成员,参与调节细胞增殖、分化、迁移、

凋亡、炎症、脂质运输和代谢[1]。已证实Wnt5a在许多炎症性病变中有重要功能,

如关节炎、肺结核、As。然而,它参与As的机制尚不清楚。本文回顾当前有关

Wnt5a在As中的信号传导机制及作用的文献,探究Wnt5a作为脑梗死诊断、预测

标志物和潜在治疗靶点的可能性。

Wnt5a与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(As)是一种高度流行的慢性全身炎症性疾病,机理相当复杂,与

先天生的免疫学应答相关,其中Toll样受体(TLRs)和炎症因子表达尤为重要。研

究证实Wnt5a、TLR2和TLR4在晚期人类动脉粥样硬化病变中升高。另外，Wnt5a

直接作用于真核转录因子NF-κB上,NF-κB在炎症转录调节过程中起着主要功能。

在进展的动脉粥样硬化疾病中,NF-κB激活促进了COX-2、趋化因子和黏附分子。

之前研究证明,Wnt5a诱导内皮细胞中COX-2的表达,在人与小鼠的As中均有显

[2]

著表现,还能促使ApoE-/-小鼠的早期As形成。杨L等人报告,Wnt5a的沉默减

少了COX-2和MCP-1的表达,从而降低了ApoE-/-在小鼠主动脉根部的斑块面积。

而MCP-1的缺失对小鼠巨噬细胞募集和动脉粥样硬化病变形成发挥保护作用。

除免疫炎症外,胆固醇逆转运则是决定As进程和转归的关键。As最关键的步

骤是胆固醇,特别是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的沉积。St.[3]发现ox-LDL在

THP-1细胞和人主动脉血管平滑肌细胞系中激活Wnt5a,诱导FZD5-ROR2在细胞膜

上的共定位,,FZD5信号似乎是脂质积累所必须的,而利用这个机制,就能够促使巨

噬细胞/人血管平滑肌(VSMC)的泡沫细胞生成,并影响VSMC表型和迁移。Wnt5a在

早期造血中与受体Fz结合并进入膜内,与LRP5结合。LRP5为正常的胆固醇代谢

过程所必需,LRP5缺乏导致小鼠血浆胆固醇清除受限。另外,研究[4]表明Wnt5a通

过减少脂肪组织中HMG-CoA还原酶、增加Insig-1表达干扰胆固醇的生物合成、

[5]

降解、脂肪的分化。同时,Wnt5a显著增加了脂质摄取受体CD36的表达和THP-

1细胞中的脂质积累。Wnt5a的过度表达可增强VSMC中的胆固醇积累和炎症反

[7]

应,减少ABCA1表达。ABCA1的敲低增强了胆固醇积累和炎症反应。Wnt5a还可

以促进血清脂肪酶（LPS）诱导的胆固醇积累和炎症反应[6]。LPS可激活NF-κB

炎症通路并刺激促炎细胞因子、干扰素和炎症蛋白的产生,以及VSMC中胆固醇

[2]

的积累。先前已经证明,MAPK活化促进泡沫细胞形成。杨L等人也证实了使用

siRNA方法敲掉Wnt5a通过抑制NF-κB和MAPK信号通路,使高脂饮食小鼠的颈动

脉斑块的面积及稳定性下降,减缓了As的进展。

血管钙化(VC)是血管壁中磷酸钙晶体的异位沉积物,是As的标志之一,也是

As的必然结果,是导致心血管死亡的主要原因之一。VC由巨噬细胞介导的炎症和

[4]

动脉粥样硬化斑块中VSMC的骨软骨形成转变演变而来。研究